糖尿病的口服药物

1、二甲双胍药代动力学二甲双胍药代动力学1 1吸收摄取6小时内，从小肠吸收达峰时间1-2小时半衰期4-8小时清除肾脏二甲双胍的剂量二甲双胍的剂量效应研究效应研究Garber AJ,et al.Am J Med 1997;102:491-7.2 2二甲双胍每日剂量(11周)二甲双胍每日剂量(11周)2500mg (n=72)安慰剂(n=79)500mg(n=73)1000mg (n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)*(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200终点血糖比基线的平均差异(mg/dL)500 mg(n=73)1000

2、mg(n=73)1500mg (n=76)2000mg (n=73)2500mg (n=72)*(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰剂的平均差异(%) 疗程 7周二甲双胍降糖作用明显，存在剂量效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道二甲双胍的使用特点二甲双胍的使用特点 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.3 3二甲双胍胰岛素抵抗降血糖心血管肥胖联合用药乳酸性酸中毒即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类

3、的1/50；不增加体重；可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）联合用药的基础药物之一，在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；可以改善胰岛素敏感性双胍类药物不良反应双胍类药物不良反应 消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）乳酸性酸中毒（罕见）- -可发于老年人可发于老年人- -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意- -服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者

4、30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:7224 4二甲双胍的禁忌症二甲双胍的禁忌症Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723.中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.5 5 双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下列双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸性酸中毒，下列情况下要禁用情况下要禁用1 1 心肺功能不全、缺氧心肺功能不全、缺氧2 2 年龄年龄8080岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用3 3 长期酗酒者长期酗酒者4

5、4 静脉注射造影剂期间静脉注射造影剂期间5 5恶心、呕吐、腹胀、腹泻等不能耐受的胃肠道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻等不能耐受的胃肠道反应糖尿病急性并发症糖尿病急性并发症肝肾功能不全肝肾功能不全乳酸性酸中毒（罕见）乳酸性酸中毒（罕见）磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂6 6噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（ TZD ）的作用机制）的作用机制New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.20017 7PPARRXRTZD

6、增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTY ACID噻唑烷二酮类的的代谢与排泄噻唑烷二酮类的的代谢与排泄8 8两者均能被广泛地代谢85%85%23%23%经粪便排泄64%64%3%3%经尿液排泄吡格列酮罗格列酮噻唑烷二酮类的应用噻唑烷二酮类的应用 特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，

7、但心功能不全者慎用。心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。风险。 剂量：1545mg，每天1-2次 ，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。Rosiglitazone package insert9 9治疗时需监测肝功能治疗时需监测肝功能噻唑烷二酮类药物的不良反应噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起肝功能异常、贫血和红细胞减少Joslins Diabetes M

8、ellitus.2007;41:7261010罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15.. 1111 罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围 中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药罗格列酮的使用在

9、我国受到较严格的限制罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.1212因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制l对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。l对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制

10、剂抑制剂1313双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -l-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；l阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；l伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理1414-葡萄糖苷酶抑制剂的使用葡萄糖苷酶抑制剂的使用1515l阿卡波糖（拜糖苹）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（维奥）种类种类l以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，不增加

11、体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。特点特点l基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。l用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。l1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。应用应用-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学药代动力学 片剂量1616达峰时间1-1.5小时半衰期2.7-9.6小时阿卡波糖50mg伏格列波糖0.2mg-葡萄糖苷酶抑制剂适应证葡萄糖苷酶抑制剂适应证1717l空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证 l循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患

12、者，可延缓或减少2型糖尿病的发生，并获SFDA批准用于治疗IGT的餐后高血糖。l治疗空腹、餐后血糖均升高的患者与其它口服降糖药与其它口服降糖药或胰岛素合用或胰岛素合用2型糖尿病餐后高型糖尿病餐后高血糖血糖IGT治疗治疗-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项 适用以碳水化合物为主的饮食（50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳 进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药 从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应 单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。1818-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应 主要

13、副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。1919-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.2020 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）溃疡、消化不良、疝等）1 1 肝、肾功能损害者慎用肝、肾功能损害者慎用2 2 妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期3 3 对此药呈过敏反应者对此药呈过敏反应者4 4 1818岁以下糖尿病患者慎用岁以下糖尿病患者慎用5 5 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用严重贫血及有严重造血

14、系统功能障碍者不能用6 6磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制剂抑制剂DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂2121肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Cr

15、eutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag. 22胰腺胰腺肠肠营养物质信号营养物质信号 葡萄糖葡萄糖激素信号激素信号 GLP-1 GLP-1 GIP GIP胰高血糖素胰高血糖素（GLP-1） 胰岛素胰岛素 （GLP-1,GIP）神经信号神经信号 细胞细胞 细胞细胞注 GLP-1：胰高血糖素样肽1；GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP的作用的作用Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn

16、B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.23l由远端消化道由远端消化道L L细胞分泌细胞分泌 ( (回肠回肠和结肠和结肠) )l以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进 细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素l以

17、葡萄糖依赖的模式抑制以葡萄糖依赖的模式抑制 细胞细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出输出l在动物模型及离体人类胰岛中在动物模型及离体人类胰岛中增强增强betabeta细胞增殖和存活细胞增殖和存活l由近端消化道由近端消化道K K细胞分泌（十二细胞分泌（十二指肠）指肠）l以葡萄糖依赖的模式促进以葡萄糖依赖的模式促进 细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素l在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细胞增殖细胞增殖和存活和存活GLP-1GLP-1（胰高糖素样肽（胰高糖素样肽1 1）GIPGIP（葡萄糖依赖性促胰岛（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）素多肽）以肠促胰岛激素为基础的治疗：以肠促胰岛激素

18、为基础的治疗： 作用机制作用机制Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性GLP-1 (9-36)GLP-1 (9-36)进餐进餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-4DPP-4酶酶抑制剂抑制剂DPP-4 DPP-4 酶酶 GLP-1 GLP-1 类似物类似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVDPP-IV=dipeptidyl pep

19、tidase IV2424新型降糖药物：二肽基肽酶新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂）抑制剂 DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1GLP-1DPP-4DPP-4GLP-1GLP-1无活性产物无活性产物DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂v目前常见：目前常见：Januvia Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）捷诺维（磷酸西格列汀）Onglyza - Onglyza - 安立泽（沙格列汀）安立泽（沙格列汀） 2525DPP-4抑制剂与抑制剂与GLP-1类似物的差异类似物的差异DPP-4 酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽， 有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素+恶心/ 呕吐-+体重减轻-+给药途径口服注射2626药物联用3糖尿病的药物治疗1糖尿病口服药物分类2内内容容2727单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet.1