清洁验证误区课件

1、清洁验证误区清洁验证误区 清洁/清洁验证误区 1. 监管机构不喜欢冲洗取样。 2. 冲洗取样的结果和擦拭取样的结果必须相呼应。3. 不能采用非特定的分析方法。4. 如果采用总有机碳 (TOC)方法，必须结合一种特定的方法，比如HPLC.5. 任何检测出的残留物都不可接受。6. 剂量基础上的计算结果不可接受。7. 不同峰值的回收率应成线性排列。8. 人工清洁无法验证。清洁验证误区监管机构不喜欢冲洗取样 冲洗取样的错误使用造成了冲洗取样不可接受的误区。正确的使用方法包括：仔细定义和控制冲洗条件。进行冲洗回收研究。确保分析对象是目标残留物的直接检测结果。依据科学原理，设定(冲洗溶液中)目标残留物的限

2、度。FDA的清洁验证指南规定：两大类型的取样方法是可以接受的。的清洁验证指南规定：两大类型的取样方法是可以接受的。直接方法 (对设备表面进行取样)冲洗溶液清洁验证误区2.冲洗取样的结果和擦拭取样的结果必须相呼应要采用冲洗取样，前提是必须结合擦拭取样的结果。 考虑因素考虑因素 只有在这种情况下上述表述才是正确的：你需要从冲洗取样和擦拭取样两种取样方式中都得到合格的结果。但是如果目的是使擦拭取样和冲洗取样数值之间形成1:1(或相似)的数学关系，则指望上述情况发生是不合理的。清洁验证误区3. 不能采用非特定的分析方法。 这也是一个常见的误区：特定方法特定方法 检测目标分析物 (通常为某化合物)中的预

3、期介质。特定方法包括为某化合物建立的HPLC。 非特定方法非特定方法 检测某种一般的特性，但不能确定是哪种化合物的特性。非特定方法包括TOC 和传导率。TOC检测样品中的有机碳。清洁验证误区 4. 如果采用总有机碳 (TOC)方法，必须结合一种特定的方法，比如HPLC. 这很大程度上取决于“结合”的意义。如果这意味着要执行HPLC 和TOC两种方法验证，那么相应的问题是: “为什么这是必需的?” (参照第3节)考虑因素考虑因素: HPLC方法能直接用于检测残留物。在HPLC方法存在的情况下，采用HPLC方法来检测目标残留物中的残留物是明智的(结果更精确)。如果TOC / HPLC 这两种方法的

4、结合使用仅意味着在已知标准下执行TOC方法验证，那么没有这个特殊要求；这种结合使用是没有必要的。清洁验证误区5. 任何检测出的残留物都是不可接受的。 大多数情况下，检测出的残留物只要低于可接受限值，都是可接受的。“这一法则有一些特殊情况”考虑毒性准则考虑毒性准则 “剂量决定毒性”FDA 指南中规定: “问题的本质在于残留物水平从医学角度上讲是否是安全的以及其是否影响产品质量。”清洁验证误区6. 基于剂量的计算不可接受。答案答案: 答案应结合传统的0.001剂量计算会得到较高的限值。该误区来源于进入到下一个产品的转移量，应为下一个药物活性成分的最大剂量而非药品的最大剂量。出版论文中的计算结果被错

5、误地应用于前一种药物活性成分。 正确的计算可将计算出的限度值缩小1000倍。清洁验证误区7. 不同峰值的回收率应成线性排列。该误区将分析方法验证(呈线性排列)的考虑因素应用到了擦拭回收研究中。考虑因素考虑因素 如果用三个或以上峰值(浓度值)进行回收率研究，分析员期望不同的浓度值显示出线性关系，通常的假设是，棉签回收率的峰值越高，则回收比例越低。但是，对回收率研究而言，期望数据呈线性排列无论如何都是不合理的，原因在于擦拭和人工清洁一样，变化性很大。峰值在一个固定水平上，一个研究人员可能得到65%的回收率，另一个则可能得到 73%的回收率。这两个数值间没有很大的区别 (至少对擦拭回收率而言)。同一

6、擦拭回收研究的变化是如此之大，以致于试图建立线性关系没有任何意义。对于65% 和73% 的回收率之间存在很大区别(合格和不合格)的担心 ，回答如下：“如果65%和73%之间的区别是合格和不合格，则说明该清洁过程不够有力。”清洁验证误区8. 人工清洁无法验证。 当然可以！Cleaning StudiesCleaning CharacterisationCleaning Procedures & RoutinesCleaning ProgrammeRequired Cleaning TypesCleaningEffectivenessEquipment List Previous Stud

7、ies Done Cleaning & Cleaning Validation PlanUtilitiesUsedUS21 CFR 211:65Contact Parts US21 CFR 211:105PDATech4 Report 29(1098) U.S 21 CFR 211:182Procedures Quality ManualU.S 21 CFR 211:67(Equipment )ICHQ2 GuidanceQ2 GuidanceSampling PIC/SPI 006-2Prior Validations-Product List CIP / SIPCOPAnalyti

8、calAssays & MethodsMANUALAnalytical StudiesVisual Cleaning StudiesImpact Assessments(Risks)Cleaning FrequencyStudies Manual Cleaning EffectivenessSWABBSAssaysRinse Water SamplingCleaning Campaigns(Frequency)Cross ContaminatnPreventionLine ClearanceVerifications & AttributesProgrammedCleaning

9、 RoutinesPrior ValidationsIQ Protocols for Cleaning-Process schematics - Sample Mapping- Swab mapping- Sample Trending Sample Rinse Studies Pilot Scheme(Biotech)CorpBusiness Plan (FDA)Cleaning Glossary & LexiconCorpPolicyFormulations & Acceptance CriteriaEstablishmt of Cleaning Programmes-Ge

10、neral Glossary Surface SamplingCouponsVisual Sampling MethodsDEVELOPMENT- Auto- InstrumentationOQProtocol for Cleaning Validation StudiesWorse CaseEdge of Failure Validation Testing StrategiesRange testingEquipment PreparationRECORDSAssessmentsGap Analysis& Planning Development& RemediationV

11、alidationsEstablishment Training Project ActivitsValidate Swab Recovery StudySwab Recovery StudiesSwabbing Procedures - Cleaning Routines - Cleaning logs- Holding Times StudyPROCESS VALIDATIONH.RI.TQualityQA / QCRegulatory AffairsEngineergIndustrialR & DProductn- Cleaning Routines- Sampling- Cleaning Procedures- Cleaning Validation- Auditing- Analytical Supp