胃肠动力药物背景分析

1、康弘与您 共创未来康弘与您共创未来欢迎光临欢迎光临康弘药业集团康弘药业集团Kanghong Pharmaceutical Group April, 20062Kanghong Pharmaceutical Group April, 20063胃胃 肠肠 动动 力力 药药 物物 竞竞 品品 分分 析析 曲美布汀曲美布汀 (trimebutine 诺为诺为 )目前常见胃肠动力药物分类目前常见胃肠动力药物分类甲氧氯普胺甲氧氯普胺 ( Metoclopramide胃复安胃复安)多潘立酮多潘立酮 (Domperidone，吗丁啉，吗丁啉)西沙必利西沙必利(Cisapride) 莫沙必利莫沙必利(Mosa

2、pride)替加色罗（替加色罗（Tegaserode）普卡比利普卡比利(Prucalopride)依托比利依托比利 (Itopride )Kanghong Pharmaceutical Group April, 20064作用机理分析作用机理分析v 甲氧氯普胺甲氧氯普胺 ( (胃复安）胃复安）v 多潘立酮多潘立酮 ( (吗丁啉吗丁啉) )胃胃 肠肠 动动 力力 药药 物物 竞竞 品品 分分 析析 多巴胺受体拮抗剂类Kanghong Pharmaceutical Group April, 20065突触囊泡受体神经递质各种神经递质与对应的受体结合，执行不同的生理功能。各种神经递质与对应的受体结合

3、，执行不同的生理功能。不同器官和结构中受体类型和分布的不同，成为胃肠动力药不同器官和结构中受体类型和分布的不同，成为胃肠动力药发挥药理作用的生理学基础发挥药理作用的生理学基础。胃胃 肠肠 动动 力力 药药 物物 竞竞 品品 分分 析析多巴胺受体分为第一多巴胺受体分为第一受体受体(D1)和第二受体和第二受体(D2)D2受体兴奋可负性调受体兴奋可负性调节节Ach的释放的释放胃肠道主要分布的是胃肠道主要分布的是D2受体，尤其近胃端，受体，尤其近胃端， 脑内分布有脑内分布有D1受体受体Kanghong Pharmaceutical Group April, 20066作用机理分析作用机理分析 胃复安作

4、用于胃复安作用于D1和和D2受体产生抗多巴胺作受体产生抗多巴胺作用用抑制平滑肌舒张抑制平滑肌舒张多潘立酮是多潘立酮是D2受体的竟争性拮抗剂。受体的竟争性拮抗剂。Kanghong Pharmaceutical Group April, 20067药效特点分析药效特点分析胃胃 肠肠 动动 力力 药药 物物 竞竞 品品 分分 析析甲氧氯普胺 选择性不强 严重的中枢 神经系统副作用基本不作为促动力用药适应症-习惯性呕吐，神经性呕吐、内耳眩晕症、胃炎、化疗辅助用药止吐药Kanghong Pharmaceutical Group April, 20068药效特点分析药效特点分析多潘利酮 较强的选择性 神经

5、系统副 外周D2受体 作用较轻 胃动力药近近 胃胃 端端适应症-考虑为胃动力不足的功能性消化不良、胃食道返流性疾病等胃胃 肠肠 动动 力力 药药 物物 竞竞 品品 分分 析析Kanghong Pharmaceutical Group April, 20069作用机理分析作用机理分析胃胃 肠肠 动动 力力 药药 物物 竞竞 品品 分分 析析 5-HT受体激动剂类 西沙必利西沙必利( Cisapride ) 替加色罗（替加色罗（Tegaserode） 普卡比利普卡比利(Prucalopride ) 莫沙必利莫沙必利 ( Mosapride )是一种重要的单胺神经递质 具有多重作用，其可导致平滑肌收

6、缩（通过刺激胆碱能神经）或舒张所发挥的作用依赖其激活的不同受体，受体的多种亚型是其多重作用的 物质基础Kanghong Pharmaceutical Group April, 200610 5-HT4受体激动剂受体存在于肠肌丛神经元、初级传入神经元、平滑肌细胞与肠嗜铬细胞中。受体可介导神经递质的释放，包括乙酰胆碱、 物 质、血管活性肠肽等等。 受体激活后可导致环状平滑肌束的舒张与收缩，并且对纵向平滑肌有多种作用；亦可引起小肠和结肠的腺体 分 泌 。作用机理分析作用机理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200611 西沙必利 作用位点： 、1、 2、D

7、2等受体 K通道作用机理分析作用机理分析 全胃肠动力，从食道至结肠的平滑肌及括约肌全胃肠动力，从食道至结肠的平滑肌及括约肌Cisapride: a gastrointestinal prokinetic drug JA Barone, LM Jessen, JL Colaizzi, and RH Bierman The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 28, No. 4, pp. 488-500作用部位广泛作用部位广泛Kanghong Pharmaceutical Group April, 200612020406080100120西沙必利5-HT5-MeOTm

8、osapridezacopridemetoclopramide作用效价评估作用效价评估促胃肠动力作用强促胃肠动力作用强Cisapride, a gastroprokinetic agent, binds to 5-HT4 receptorsK Katayama, Y Morio, K Haga, and T FukudaNippon Yakurigaku Zasshi, June 1, 1995; 105(6): 461-8.作用机理分析作用机理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200613在1000 ng浓度下西沙必利可导致大鼠胚胎严重心动过缓，发

9、生率94%，下降幅度达60%75mg即可导致因组织缺氧而致畸100-200mg/kg,胚胎死亡率高达55-82%Teratogenicity of the I(Kr)-blocker cisapride: relation to embryonic cardiac arrhythmia.AC Skold, C Danielsson, B Linder, and BR DanielssonReprod Toxicol, July 1, 2002; 16(4): 333-42.副作用分析：阻滞K通道，导致心脏复极延迟， 导致致死性心律不齐数据来源：动物试验：心脏毒性作用突出心脏毒性作用突出作用机理

10、分析作用机理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200614 西沙必利 作用位点： 、1、 3、D1等受体 阻滞K通道药效特点分析：药效特点分析： 促胃肠动力作用强促胃肠动力作用强 作用部位广泛作用部位广泛 心脏毒性作用较突出！心脏毒性作用较突出！ 作用机理分析作用机理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200615 莫沙必利 作用位点： 、3部分拮抗药效特点分析：药效特点分析： 促胃肠动力作用相似于西沙必利促胃肠动力作用相似于西沙必利 作用部位广泛作用部位广泛全胃肠全胃肠 无心脏毒性作用无心脏毒性作用 作用机

11、理分析作用机理分析Kanghong Pharmaceutical Group April, 200616莫沙比利对大鼠结肠蠕动反射的影响莫沙比利对大鼠结肠蠕动反射的影响 作用结果：显著提高蠕动反射形成后的最大收缩力度作用结果：显著提高蠕动反射形成后的最大收缩力度 作用机制作用机制：通过激活肠道兴奋性神经细胞膜上的5-HT4受体，介导肌肉牵张、粘膜刺激诱发蠕动反射的兴奋性神经通路 Makoto Kadowaki, Xia Obiao Wang, Hidehiko Shimatani,Satoshi Yoneda, Miyako Takaki Department of Physiology II

12、, Nara Medical University, 840 Shijo-cho, Kashihara, Nara 634-8521, Japan数据来源：Kanghong Pharmaceutical Group April, 20061701234567基线期治疗一周治疗二周莫沙比利对照组莫沙比利治疗帕金森氏症伴发便秘患者的临床研究莫沙比利治疗帕金森氏症伴发便秘患者的临床研究莫沙比利对排便次数的影响治疗前治疗后莫沙比利对照组010203040506070莫沙比利对照组莫沙比利对胃肠传输时间的影响Kanghong Pharmaceutical Group April, 200618莫沙比利对

13、糖尿病患者治疗影响莫沙比利对糖尿病患者治疗影响A 莫沙比利对糖尿病胃轻瘫的促动力作用莫沙比利对糖尿病胃轻瘫的促动力作用试验1 莫沙比利对糖尿病患者胃排空的影响Kanghong Pharmaceutical Group April, 200619B 莫沙比利对糖尿病患者血糖控制的影响莫沙比利对糖尿病患者血糖控制的影响试验2 莫沙比利对糖尿病患者糖化血红蛋白的影响莫沙比利对糖尿病患者治疗影响莫沙比利对糖尿病患者治疗影响Kanghong Pharmaceutical Group April, 200620一、大标题一、大标题中标题小标题内容Kanghong Pharmaceutical Group

14、April, 200621结论 TMB不是有效的促动力药,但可以对胃肠平滑肌的运动作一定调节 其对胃肠平滑肌的调节主要以缓解高张力状态下的蠕动反射,即解痉止痛,同时可以在一定程度上提高胃肠平滑肌基础状态的兴奋性 TMB对于缓解内脏高敏有较好的前景 对于以腹痛/腹胀/腹泻为主要症状的IBS,TMB是较好的药物,而对于以胃肠动力不足的功能性消化不良等诸多症状,促动力药物仍然应该是首选Kanghong Pharmaceutical Group April, 200622药理作用药理作用1 肠道运动的调节作用肠道运动的调节作用 犬类试验犬类试验: 空腹状态下空腹状态下: 延迟延迟MMC三相三相的活动出现的活动出现 人体试验人体试验: 进食及空腹状态下均可刺激肠道进食及空腹状态下均可刺激肠道运动运动 反向调节肠道的高张力状态反向调节肠道的高张力状态Kanghong Pharmaceutical Group April, 200623应用历史 1969 用于治疗功能失调性肠道疾病 初期被视为