单次口服氟伏沙明后,人脑内Sigma-1受体的高结合率：采用[11C]SA4503的正电子发射断层扫描

1、BIOL PSYCHIATRY 2007;62:878883 专科临床应用文献汇编单次口服氟伏沙明后，人脑内Sigma-1受体的高结合率：采用11CSA4503的正电子发射断层扫描Masatomo Ishikawa, Kiichi Ishiwata, Kenji Ishii, Yuichi Kimura, Muneyuki Sakata, Mika Naganawa, Keiichi Oda, Ryousuke Miyatake, Mihisa Fujisaki, Eiji Shimizu, Yukihiko Shirayama, Masaomi Iyo and Kenji Hashimoto

2、背景：Sigma-1受体可能与精神病的病理生理学及一些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的作用机制有关。在几种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂中，氟伏沙明与sigma-1受体的亲和力最高（Ki=36nM），帕罗西汀与sigma-1受体的亲和力较低（Ki=1893nM）。本研究考察了氟伏沙明是否与人脑内的sigma-1受体结合。方法：使用选择性sigma-1受体配基11CSA4503，对动脉血样进行动态正电子发射断层扫描(PET)数据采集，以定量评价在15例健康男性志愿者体内11CSA4503与sigma-1受体的结合。每例受试者在随机服用单剂量氟伏沙明（50、100、150或200mg）或

3、帕罗西丁（20mg）前后，均进行两次正电子发射断层扫描（PET）。采用2-组织3-隔室模型，计算在大脑的9个区域内11CSA4503的结合力。另外，我们考察了sigma-1受体(SIGMAR1)基因的功能多态性对11CSA4503结合力的作用。结果：氟伏沙明可与所有脑区域的sigma-1受体结合，具有剂量依赖性，而帕罗西汀不能与sigma-1受体结合。不过，SIGMAR1基因多态性GC-241-240TT与结合力无关。结论：研究表明治疗剂量的氟伏沙明可与人脑内的sigma-1受体结合。这些发现表明sigma-1受体可能在氟伏沙明的作用机制中发挥重要作用。关键词：氟伏沙明、占领、帕罗西丁、PET

4、、sigma-1受体、SSRIHigh Occupancy of Sigma-1 Receptors in the Human Brain after Single Oral Administration of Fluvoxamine:A Positron Emission Tomography Study Using11CSA4503Masatomo Ishikawa, Kiichi Ishiwata, Kenji Ishii, Yuichi Kimura, Muneyuki Sakata, Mika Naganawa,Keiichi Oda, Ryousuke Miyatake, Mihi

5、sa Fujisaki, Eiji Shimizu, Yukihiko Shirayama, Masaomi Iyo,and Kenji HashimotoBackground: Sigma-1 receptors might be implicated in the pathophysiology of psychiatric diseases, as well as in the mechanisms of action of some selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Among the several SSRIs, flu

6、voxamine has the highest affinity for sigma-1 receptors(Ki _ 36 nM), whereas paroxetine shows low affinity (Ki _ 1893 nM). The present study was undertaken to examine whether fluvoxamine binds to sigma-1 receptors in living human brain. Methods: A dynamic positron emission tomography (PET) data acqu

7、isition using the selective sigma-1 receptor ligand 11CSA4503 was performed with arterial blood sampling to evaluate quantitatively the binding of 11CSA4503 to sigma-1 receptors in 15 healthy male volunteers. Each subject had two PET scans before and after randomly receiving a single dose of either

8、fluvoxamine (50, 100, 150, or 200 mg) or paroxetine (20 mg). The binding potential of 11CSA4503 in 9 regions of the brain was calculated by a 2-tissue 3-compartment model. In addition, we examined the effects of functional polymorphisms of the sigma-1 receptor (SIGMAR1) gene on the binding potential

9、 of 11CSA4503. Results: Fluvoxamine bound to sigma-1 receptors in all brain regions in a dose-dependent manner, whereas paroxetine did not bind to sigma-1 receptors. However, there was no association between the SIGMAR1 gene polymorphism GC-241-240TT and binding potential. Conclusions: The study dem

10、onstrated that fluvoxamine bound to sigma-1 receptors in living human brain at therapeutic doses. These findings suggest that sigma-1 receptors may play an important role in the mechanism of action of fluvoxamine.Key Words: Fluvoxamine, occupancy, paroxetine, PET, sigma-1 receptor,SSRI9选择性5-羟色胺再摄取抑制

11、剂(SSRIs)的出现使精神药理学有了很大的治疗进展。由于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的有效性、安全性、耐受性和过量服药的低毒性及患者顺应性（1,2），它们可用于治疗很多适应症，包括严重抑郁症、精神抑郁症、强迫性神经官能症和强制性障碍谱群疾病（包括恐慌症、进食障碍疾患及其它）。尽管所有的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂均可以阻断5-羟色胺转运蛋白，导致中枢神经系统内的5-羟色胺水平增加，但是众所周知其在药理学上是完全异源的（3-11）。sigma-1受体作为中枢神经系统的特异性结合位点，对大量神经递质系统（包括谷氨酸能系统、去甲肾上腺素能系统、多巴胺能系统、5-羟色胺能系统和胆碱能系统）均有潜在调

12、节作用。几个证据表明sigma-1受体影响应激反应和精神病（包括严重抑郁、精神分裂症、认知和上瘾（12-17）的病理生理学。在细胞生物学上，sigma-1受体主要存在于内质网上，调节Ca2+信号（18）。此外，sigma-1受体可与细胞骨架衔接蛋白质锚蛋白形成复合体，当刺激sigma-1受体时，它转移到核膜和质膜，表明sigma-1受体对神经可塑性有重要作用（19）。Narita等（3）报道了一些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与大鼠脑内sigma-1受体具有高度至中度的亲和力。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与sigma-1受体亲和力的大小排序如下：氟伏沙明（Ki=36nM）舍曲林（Ki=57nM）

13、氟西汀（Ki=120nM）西酞普兰（Ki=292nM）。相反，帕罗西丁（Ki=1893nM）与sigma-1受体的亲和力很低（3）。因此，似乎sigma-1受体在一些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（如，氟伏沙明）的作用机制中发挥作用（3,15,20）。正电子发射断层扫描（PET）是评价人脑中药物对受体结合率的最有效技术（21,22）。最近已证实11CSA4503是大脑内sigma-1受体的选择性正电子发射断层扫描（PET）配基（23-26）。SA4503与sigma-1受体的亲和力约为17.3nm（IC50），其比与sigma-2、1-肾上腺素能、多巴胺D2、5-羟色胺(5-HT)1A、5-HT

14、2、组胺H1、毒蕈碱的M1和毒蕈碱M2受体的亲和力约高100倍，且与其它29个受体、离子通道和第二信使系统无亲和力（27）。与sigma-1受体激动剂（+）-3-PPP和（+）-喷他佐辛（27）相似，当GTPS存在时，SA4503与3H(+)喷他佐辛结合的抑制曲线向右移动。另外，与sigma-1受体激动剂（+）-3-PPP和（+）-喷他佐辛相似，SA4503显著增加了Kd值，而Bmax值并未增加，因为3H(+)喷他佐辛与sigma-1受体激动剂特异性结合（27）。这些发现表明SA4503是sigma-1受体激动剂（27）。在阿尔茨海默症或帕金森患者脑内11CSA4503的结合低于正常对照组（1

15、5,28）。此外，Ishiwata等（29）报道了单剂量口服给入典型抗精神病药氟哌啶醇（3mg）后，人脑内sigma-1受体的结合率（约80%）和多巴胺D2受体的结合率（约60%）都很高，表明采用11CSA4503的正电子发射断层扫描（PET）研究可用于评价人脑中治疗药物对受体的结合率（29）。本研究目的是采用11CSA4503和正电子发射断层扫描（PET）测定两种SSRIs，氟伏沙明和帕罗西汀，是否与人脑内sigma-1受体结合。另外，由于SIGMAR1基因多态性(T-485A和GC-241-240TT; rs1799729)表现为功能多态性（30），我们也考察了sigma-1受体(SIGM

16、AR1；OMIM No.601978)基因的多态性对人脑内11CSA4503结合力的影响。方法和材料受试者本研究已由东京都老年医学研究所伦理委员会和千叶大学医学研究所伦理委员会批准。15个健康男性志愿者参与了本研究（平均年龄=34.7岁，标准偏差=4.6，范围=28-41）。向受试者充分解释了各过程后，每个受试者均签署了知情同意书。所有受试者均无神经疾病或心理疾病，在两次正电子发射断层扫描（PET）间进行的脑部核磁共振成像（MRI）扫描时也未出现异常。所有受试者均未接受任何药物治疗，均无酒精中毒史。11CSA4503和PET 每个志愿者参与两次11CSA4503-PET扫描，口服SSRI前后各

17、进行一次。在第一次PET扫描结束后5分钟内口服SSRI。服用SSRI后4-4.5小时，血药浓度水平达一定程度，此时进行第二次PET扫描。据报道健康受试者口服单剂量氟伏沙明(50mg）后约5-6小时，血药浓度达峰值（31,32）。因此，在第二次PET扫描注射示踪物前，收集血浆样品，以监测氟伏沙明的浓度。采用高效液相色谱仪串联质谱测定氟伏沙明的血药浓度。随机给予志愿者氟伏沙明（50、100、150或200mg，n=3; 氟伏沙明片剂(Astellas Ltd, Tokyo, Japan)或帕罗西汀（20mg，n=3；帕罗西汀(GlaxoSmithKline Ltd, Tokyo, Japan)。所

18、有药片均密封在相同的胶囊内，志愿者和给药者均看不到内容物。在东京大都会老年医学研究所的正电子医疗中心，采用SET2400W扫描仪 (Shimadzu Co., Kyoto, Japan) 进行正电子发射断层扫描（PET）（30，33）。空间分辨率为横向半高全宽4.4mm，轴向半高全宽6.5mm；图像矩阵为128×128×50，体素尺寸为2×2×3.125mm。按照之前描述的方法制备11CSA4503（21,23）。11CSA4503的注射剂量为9.3±2.1MBq/.18±.16nmol/kg(特定活度79±42TBq/mm

19、ol)。在给予示踪物前，需用68Ga/68Ge旋转棒状源透射扫描5min,以进行衰减校正。从静脉快速浓注11CSA4503时开始，进行一系列衰减-校正的PET动态数据采集，以2维模式采集90分钟。架构为10sec×6帧，30sec×3帧，60sec×5帧，150sec×5帧和300sec×14帧。采用巴特沃思滤波器（1.25次循环/cm，2级），运用滤波反投影算法重建动态图像。让每个受试者闭眼仰卧。在快速浓注后的2分钟内，每隔10秒采集一次动脉血样，采集12次，然后在30秒内，每隔15秒采集一次血样，采集2次，之后以更长的时间间隔采集12个样品

20、，共26个样品。所有样品均手动采集。将血浆分离、称重，并用碘化钠(TI) 井型闪烁计数器测定活度。用高效液相色谱仪进一步处理于3、10、20、30和40分钟收集的5个样品，以分析代谢产物（23，24）。数据分析采用O2工作站(Silicon Graphics Inc., Mountain View, California)和医学图像处理应用程序包“Dr. View,”5.2版(AJS Co. Ltd., Tokyo, Japan)，进行图像处理。同时参考配准MRI，其可以指导解剖，将兴趣区确定为额部、颞、顶骨、枕骨和大脑前扣带回皮层、尾状核头、硬膜、丘脑、和小脑。用文献（34）中描述的方法，计

21、算11CSA4503与sigma-1受体的结合力。简而言之，采用2-组织3-隔室模型计算结合力（35）。计算每个兴趣区内SSRI对sigma-1受体的结合率（%），计算公式为：（基线结合力SSRI结合力）/基线结合力×100%。采用Logan曲线法计算11CSA4503的分布体积的影像（34,36）。可以用方程式Occ=a(F/(FED50)，确定sigma-1受体结合率与氟伏沙明的剂量或血药浓度的关系，其中，Occ指结合率，F指氟伏沙明的剂量或血药浓度，a指最大受体结合率，ED50指引起50%最大受体结合率的氟伏沙明血药浓度。基因型分析根据之前描述的方法，分析所有志愿者体内SIGM

22、AR1基因的5'非翻译区内T-485A和GC-241-240TT的基因型（30,37）。统计分析数据以平均值±标准偏差表示。采用SPSS软件（SPSS 12.0J;SPSS,Inc.,Tokyo,Japan）进行统计分析。采用单因素方差分析与多重比较，评价剂量依赖关系。采用单因素方差分析，对基线结合力与SIGMAR1基因的基因型的关系进行分析。将结果显著性设定为P.05。图1.基线处11CSA4503-PET分布体积的代表性图像及相应的MRI图像。PET,正电子发射断层扫描；MRI,核磁共振影像。结果静脉注射11CSA4503后，放射性遍布全脑。基线处11CSA4503分布体

23、积的代表性参数图像用相应的MRI图像表示，见图1。这些结果表明sigma-1受体集中在边缘系统的脑区，包括运动功能区域、感知觉区域和内分泌功能区域，与之前的报道一致（29,34）。给予氟伏沙明和帕罗西汀后，11CSA4503分布体积的代表性图像如图2所示。单次给予氟伏沙明（200mg）可显著减少11CSA4503的分布体积，而给予帕罗西汀却未出现此情况（图2）。在9个脑区的结合力和结合率如表1所示。在整个脑部都有11CSA4503结合，其中在小脑内的结合力最高。我们分析了氟伏沙明对sigma-1受体的结合率是否具有剂量依赖性。采用对比分析（多项式），分析表明氟伏沙明与额皮层（P.021）、顶叶

24、皮层（P.024）、枕叶皮质（P.011）、尾状核头（P.012）、丘脑（P.008）和小脑（P.037）的sigma-1受体的结合具有显著的剂量依赖性。与颞皮层（P.069）、带状前回（P.073）、壳核（P.067）的sigma-1受体的结合似乎也有剂量依赖性，但在这些部位的相关性无统计学意义。氟伏沙明的血药浓度与脑区内的结合率有显著相关性（颞皮层：r=.62,P.05;顶叶皮层：r=.70,P.05;枕叶皮质：r=.63,P.05;尾状核头：r=.70,P.05;壳核：r=.67,P.05;丘脑：r=.62,P.05;小脑：r=.77,P.01）。氟伏沙明的血药浓度与其它两个区域内的结合

25、率有弱相关性（额皮层;r=.54,.05P.1;扣带回;r=.564,.05P.1）。图3显示了顶叶皮层和小脑的代表性数据。这两个脑区内sigma-1受体结合率与氟伏沙明的剂量或血药浓度之间具有统计学意义的相关性（图3）。然后，我们考察了人脑内SIGMAR1基因多态性是否影响sigma-1受体结合力。所有受试者在T-485A位点均显示TT基因型。由于GC-241-240TT具有多态性，有8个受试者有GC/GC基因型，5个受试者有GC/TT基因型，2个受试者有TT/TT基因型。在所考察的任一脑区内，GC-241-240TT的多态性与sigma-1受体的基线结合力均无关联（附录1）。讨论本研究的重

26、大发现是，单次口服氟伏沙明后，其与人脑内sigma-1受体呈剂量依赖性结合。据我们所知，这是第一次报道治疗剂量的氟伏沙明可与人脑内sigma-1受体结合，与之前采用大鼠脑部进行的研究结果一致（3）。Suhara等（38）报道了健康受试者单次口服氟伏沙明（50mg）后，其对5-羟色胺运载体的结合率很高（约80%）。这些结果表明，治疗剂量的氟伏沙明可与人脑内sigma-1受体及5-羟色胺运载体结合。总之，这些结果表明sigma-1受体可能与氟伏沙明的作用机制有关。最近的研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗物苯环利定(PCP)诱导的小鼠认知缺陷可以通过随后持续给予氟伏沙明而得到改善，而联合给予选

27、择性sigma-1受体拮抗剂NE-100(20)可拮抗氟伏沙明的作用。此外，选择性sigma-1受体激动剂SA4503和内源性sigma-1受体激动剂硫酸脱氢表雄酮可以改善PCP诱导的小鼠认知缺陷，联合给予NE-100也可拮抗SA4503和硫酸脱氢表雄酮对PCP诱导的认知缺陷的作用(20)。这些研究表明，氟伏沙明激动sigma-1受体可能与氟伏沙明的作用机制有关(20)。因此，氟伏沙明激动sigma-1受体，或许表明该药有可能用于治疗抑郁和精神分裂症患者的认知缺陷。图2.单次口服SSRI前后11CSA4503-PET的分布体积图像。上组为同一受试者的基线处分布体积图像（左）和给予帕罗西汀（20

28、mg）后的分布体积图像（右）。下组为另一受试者的基线处分布体积图像（左）和给予氟伏沙明（200mg）后的分布体积图像（右）。PET,正电子发射断层扫描；SSRI，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。表1.人脑区域内11CSA4503-PET的结合力与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的结合率（%）额皮层颞皮层顶叶皮层枕叶皮质基线 SSRI基线 SSRI 基线 SSRI 基线 SSRIF50 结合力结合率（%）15.9±5.2 10.0±3.035.5±11.8 19.5±6.1 14.0±6.027.3±20.0 15.3±4.3 9.

29、57±3.036.2±13.9 14.7±4.8 10.1±4.5 30.8±19.3F100结合力结合率（%）11.7±3.0 6.56±0.141.7±13.0 14.3±2.6 8.93±2.736.1±22.6 13.6±1.7 7.10±1.247.0±12.8 12.9±0.9 6.69±0.8 48.0±7.3 F150结合力结合率（%）20.9±3.7 7.50±1.262.8±1

30、2.7 26.9±4.9 10.0±1.0 61.7±8.6 20.6±1.9 7.39±0.5 63.8±5.9 19.2±5.3 6.86±0.3 62.3±10.7 F200结合力结合率（%）17.0±5.1 6.35±0.159.9±13.6 20.8±7.0 9.89±2.950.2±14.9 16.7±4.4 6.27±0.459.9±14.5 15.0±6.0 5.18±1.063.

31、0±11.5P20结合力结合率（%）16.5±2.9 17.1±1.6 -4.40±9.1 20.9±5.6 20.6±1.2 -2.2±22.1 18.4±3.6 15.7±2.213.8±5.6 15.6±3.5 14.8±3.0 4.70±4.8 数值以平均值±三个受试者的标准偏差表示。F50，氟伏沙明(50 mg)；F100，氟伏沙明(100 mg)；F150，氟伏沙明(150 mg)；F200，氟伏沙明(200 mg)；P20，帕罗西汀(20 m

32、g)；SSRI,氟伏沙明或帕罗西汀表1（续）带状前回尾状核头壳核丘脑小脑基线 SSRI基线 SSRI基线 SSRI基线 SSRI基线 SSRI18.3±6.1 11.5±2.634.0±17.6 13.8±3.8 9.32±2.231.2±11.2 14.1±4.3 9.06±1.934.0±8.8 16.4±6.4 11.1±3.529.1±15.1 23.5±8.5 16.5±6.528.2±16.315.3±4.0 8.38

33、77;1.440.1±28.9 12.3±0.8 6.19±0.349.6±1.9 12.6±1.5 6.05±0.4 51.7±4.0 13.7±1.4 8.21±0.439.6±9.1 20.3±6.6 10.1±2.447.1±18.5 22.2±3.0 9.23±1.658.1±10.0 17.4±0.4 6.05±2.365.1±14.2 18.6±2.3 7.88±1.356

34、.7±12.1 17.8±1.6 8.57±1.052.4±8.1 29.6±8.5 9.88±1.9 65.5±6.9 19.9±6.0 7.11±1.261.7±14.0 14.3±3.4 5.01±1.062.1±18.7 15.5±5.7 6.11±1.155.8±20.5 14.9±4.4 6.16±1.157.1±8.9 22.8±8.4 8.22±2.458.5±

35、22.218.0±4.6 18.4±3.8 -5.20±26.8 15.5±2.9 15.0±5.15.10±14.4 16.8±4.4 15.5±1.55.43±14.2 14.7±3.0 15.9±3.1-11.7±35.3 23.3±6.8 23.7±1.9-7.15±28.7图3. 顶叶皮层和小脑内sigma-1受体结合率与氟伏沙明的剂量或血药浓度的关系。图中各点的颜色对应各给药剂量。心境障碍（包括严重抑郁症和双相性精神障碍）的精神病理学

36、核心均为认知缺损。有假说称认知功能障碍缓解后仍然存在，特别是对于躁狂型双相性精神障碍（39），产生了不良的社会影响。氟伏沙明可能通过其与sigma-1受体的作用，来治疗认知缺陷，因此，它可能对有认知缺陷的心境障碍有效。经常在抗精神病治疗方案中加入一种辅助药物以改善精神分裂症的阴性症状和认知缺陷。一些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，如氟伏沙明和氟西汀，可改善慢性精神分裂症患者初期的阴性症状（40,41）。目前，氟伏沙明对阴性症状的详细作用机制尚不明确。然而，sigma-1受体很可能在氟伏沙明的作用机制中发挥着作用，当然，为了证实这个观点，需要进行进一步的研究。总之，这些结果也表明，s

37、igma-1受体激动剂（如氟伏沙明）的增加有助于治疗有持续阴性症状和认知缺陷的精神分裂症患者。精神抑郁症是很难治愈的疾病，其伴随着高度功能障碍，死亡率显著高于非精神性抑郁症（42,43）。有趣的是，已证实氟伏沙明的单一疗法可有效治疗这种障碍的精神病和抑郁症状（44-46）。相反，帕罗西汀的单一疗法却没有显示出与氟伏沙明相同的有效性（47）。基于这些发现，猜测氟伏沙明的有效性可能归功于其与脑内sigma-1受体特定的亲和力（48,49），表明sigma-1受体在精神抑郁症中发挥作用。因此，研究在精神抑郁症患者脑内11CSA4503与sigma-1受体的结合是否发生改变可能会很有趣。Miyatak

38、e等（30）报道了SIGMAR1 基因的启动子区具有功能性多态现象（T-485A）。本研究中，我们发现在健康男性受试者的任何脑区内，SIGMAR1 基因型与11CSA4503的结合力都无关。这些发现表明，SIGMAR1 基因多态性GC-241-240TT可能没有引起人脑内sigma-1受体的差异，当然，有必要采用更大的样本进行进一步研究。最后，本研究表明治疗剂量的氟伏沙明可与人脑内sigma-1受体结合。这些研究表明sigma-1受体在氟伏沙明的作用机制中发挥重要作用。(26,33)部分研究得到了日本生物医学创新健康科学研究所的促进基础研究项目的资助（KH和KI，No:06-46）。Dr. H

39、ashimoto报道已收到Solvay Pharmaceuticals的谢礼。Drs.Ishikawa, Ishiwata, Ishii, Kimura, Sakata, Naganawa, Oda,Miyatake, Fujisaki, Shimizu, Shirayama和 Iyo 声明无利益冲突。我们感谢Masaya Hashimoto博士和Hiroko Tsukinari女士提供的技术援助。本文引用的补充材料可以在网上搜索。参考文献 1. Owens MJ (2004): Selectivity of antidepressants: from the monoamine hypoth

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