乙型肝炎医师规范化培训

1、株洲市中心医院感染内科株洲市中心医院感染内科 早出现早出现HBeAg血清学转换，较少进展为血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌。HBV的抵抗力较强，但的抵抗力较强，但6510 h、煮沸、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好也有较好的灭活效果。的灭活效果。全球全球HBV感染流行情况感染流行情况20亿人曾感染亿人曾感染HBV, 占全球人口占全球人口1/3慢性慢性HBV感染者约感染者约3.54亿，亿，其中亚洲占其中亚洲占2/3,中国占中国占1/3全

2、球全球60亿人口亿人口15%25%最终将死最终将死于与于与HBV有关肝病有关肝病每年全球死亡每年全球死亡75100万例，占死因第万例，占死因第10位位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107中国乙肝病毒感染现状9.74% in 19927.18% in 20062021年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型传染源源急性病人急性病人隐性感染隐性感染者者急性病人急性病人慢性病人慢性病人慢性病毒携带者慢性病毒携带者（同乙型）（同乙型）(同乙型同乙型)(同甲

3、型同甲型)传播传播途径途径粪粪-口口体液（水平）：体液（水平）： 输血输血/血制品血制品 注射器注射器/针制品针制品/手术手术 皮肤黏膜损伤皮肤黏膜损伤 性接触性接触 母婴（垂直）！母婴（垂直）！（同乙型）（同乙型）（尤输血（尤输血/血制血制品）品）(同乙型同乙型) (同甲型同甲型)易 感 性 与易 感 性 与免疫力免疫力终身免疫终身免疫较持久（产生抗较持久（产生抗-HBs者）者）未明未明未明未明不持久不持久流行流行特征特征可暴发可暴发秋冬秋冬(散发散发)全球不均衡全球不均衡散发散发/家庭集聚家庭集聚不明显不明显全球不均衡全球不均衡散发散发/输血流行输血流行不明显不明显全球不均衡全球不均衡散发

4、散发不明显不明显全球不均衡全球不均衡可暴发可暴发秋冬秋冬(散发散发)全球不均衡全球不均衡HBV感染的转归感染的转归“持续病毒复制持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌肝细胞癌急性急性HBV感染感染慢性慢性 HBV 感染感染5%-10%成年期感染95% 围产期/婴幼儿期感染肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎5年內年內12%-20%5年內年內6%-15%5年內年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化失代偿肝硬化慢性乙肝自然史慢性乙肝自然史慢性乙肝慢性乙肝5年发生年发生率率8%38%肝硬化肝硬化5年发生率年发生率10%17%肝癌肝癌代偿期代偿期肝硬化肝硬化5年累计发

5、生年累计发生率约率约20%失代偿期失代偿期肝硬化肝硬化5年存活率约年存活率约14%35%全球肝癌主要由全球肝癌主要由HBV/HCV引起，引起，占所有癌症约占所有癌症约5%，占第，占第5位位Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475. Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970. Fattovich G, et al. J Hepatol. 2021;48:335-352.临床表现临床表现 代偿性肝硬化代偿性肝硬化早期肝硬化，属早期肝硬化，属Child-Pugh A级级无明显肝功

6、能衰竭表现无明显肝功能衰竭表现无腹水、肝性脑病或上消化道出血无腹水、肝性脑病或上消化道出血失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化中晚期肝硬化，属中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级级有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素，胆红素35 mol/L，凝血酶原活动度，凝血酶原活动度60%。有腹水、肝性脑病及上消化道出血有腹水、肝性脑病及上消化道出血图图 瘀斑手瘀斑手图图 瘀点腹部瘀点腹部图图 脐疝脐疝图图 腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张实验室检查实验室检查 。 并并 发发 症症鉴别诊断鉴别诊断 治治 疗疗u 最大限度地长期抑制H

7、BVu 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化u 延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生u 从而改善生活质量和延长存活时间2010年指南中删除了年指南中删除了2005年指南的年指南的“消除消除HBV”提法。提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行标准的抗病毒治疗就应进行标准的抗病毒治疗对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一

8、者，亦应考虑给予抗病毒治疗亦应考虑给予抗病毒治疗Chen Y. Hepatology 2021; 51:435聚乙二醇聚乙二醇干扰素干扰素- - 核苷核苷(酸酸)类似物类似物 双重机制双重机制 免疫调节作用抗病毒作用单一机制单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2021 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素- 2a阿德福韦酯阿德

9、福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN- USFDASFDA替诺福韦替诺福韦核苷酸类似物核苷酸类似物口服给药口服给药抑制病毒作用强抑制病毒作用强不良反响少而轻微不良反响少而轻微可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定疗程相对不固定HBeAgHBeAg血清学转换率低血清学转换率低疗效不够持久疗效不够持久长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素疗程相对固定疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久无耐药变异问题无耐药变异问题需要注射给药需要注射给药不良反响较明显不良反响较明显不适于肝功能失代偿者。不适

10、于肝功能失代偿者。84Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.22436 4860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 去除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg去除P=0.004*P=0.018*欧洲研究欧洲研究02040608037%100EOT60%治疗结束后治疗结束后 (5年年)HBeAg 转换率转换率 (%)亚洲研究亚洲研究01040304050HBeAg 转换率转换率 (%)(6个月个月77/26629%EOT24%63/266

11、53/172*31%(3年年)治疗结束后治疗结束后Janssen et al. Lancet 2005;Buster et al. Gastroenterology 2021Wong et al. Hepatology 2021 Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.*疾病进展：疾病进展：Child-Pugh评分增加评分增加2分，分，SBP，肾功能不全，肾功能不全， 胃或食管静胃或

12、食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡基线基线第第48周周长期长期*01020304050600102030405060基线基线第第48周周长期长期*Knodell 炎症坏死评分炎症坏死评分 Ishak 纤维化评分纤维化评分12345脱落脱落00346791014脱落脱落19. Chang TT, et al. Hepatology 2021(52):886-893676患者数例患者数例3912151821242730 （月）（月）6基本疗程基本疗程1 1年年评价疗效评价疗效（至完全应答）（至完全应答）巩固阶段巩固阶段HBeAg阳性阳

13、性CHBHBeAg阴性阴性CHBHBeAg阳性者至少阳性者至少12月月HBeAg阴性者至少阴性者至少18月月 监测化学、血清学标志、监测化学、血清学标志、HBV DNA：前：前3月每月查，此后每月每月查，此后每3月查月查 疗程：完成疗程：完成1年根本疗程后进行评价，如到达完全应答进入稳固阶段年根本疗程后进行评价，如到达完全应答进入稳固阶段 完全应答最低疗程：完全应答最低疗程：HBeAg阳性阳性CHB者者24月月,HBeAg阴性阴性CHB者者30月月P = 0.0337稳固治疗稳固治疗8 月月稳固治疗稳固治疗8 月月020406080100024681012随访月随访月累计复发率累计复发率%Ch

14、ien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.对对82例接受例接受LAM治疗的患者进行分析治疗的患者进行分析,所有患者接受所有患者接受平均平均16个月的个月的LAM治疗获得完全应答治疗获得完全应答(HBeAg血清学血清学转换转换,HBV DNA检测不到检测不到, ALT正常正常)平均随访平均随访44月月70706050403020100012345HBeAg消失后稳固治疗消失后稳固治疗 12个月个月HBeAg消失后稳固治疗消失后稳固治疗 12个月个月累积复发率累积复发率%随访时间年随访时间年暴露于风险患者数暴露于风险患者数 12个月个月 12个月

15、个月6111761117348123491433212Lee HW et al. Hepatology. 2021;51(2):415-21.LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归说明，HBeAg转换或消失后稳固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者 核苷酸类似物治疗的路线图概念核苷酸类似物治疗的路线图概念roadmaproadmap: : 强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBV DNAHBV DNA监测监测 结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。 各个药物的最正确

16、监测时间点和判断界值可能有所不同。各个药物的最正确监测时间点和判断界值可能有所不同。 对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效， 尚需前瞻性临床研究来验证。尚需前瞻性临床研究来验证。QL=检测下限检测下限 (聚合酶链反响聚合酶链反响 (PCR)-检测不到检测不到 4 logQL 3003 log 34 log 4 log203 14657638379107 165686025588786320020406080100178 1571820162410202 年年时时PCR阴阴性性%Keeffe EB et al. Clin Gastro

17、enterol Hepatol. 2007加一种无交叉耐药的加一种无交叉耐药的药物每药物每3个月随访一次个月随访一次换/加另一种药物或继续每3个月随访一次继续每6个月随访一次不充分应答不充分应答3 log10 copies/mL完全应答 300 copies/mL局部应答 300 to 3 log10copies/mL12周时: 评估是否原发无应答开始治疗24周时: 疗效的早期预测因素Ghany MG et al.Hepatology .2021死亡死亡 0.25% 0.25%肝炎活动肝炎活动 1 1年年30%30%；5 5年年80%80%急性肝衰竭急性肝衰竭 0.5% 0.5%肝移植失败肝移

18、植失败急性加剧急性加剧5%5%Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003肝癌肝癌1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006Year 4Year 2Lamivudine1 020406080Year 1Year 3耐药发生率耐药发生率 (%)Entecavir (LAM-耐药耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%

19、Entecavir (初治初治)3Year 524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证 1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5严格掌握治疗适应证严格掌握治疗适应证 1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者的患者，特别是当这些患者30岁时，应当岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。谨慎选择核苷（酸）类药物谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强

20、和耐药发生率低开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。的药物。注意注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!治疗中密切监测、及时联合治疗治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷酸类药物联合治疗。者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷酸类药物联合治疗。一旦发现耐药，尽

21、早给予救援治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升开始升高时高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。治疗。 核苷酸类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类核苷酸类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应防止替比夫定和联合治疗，但应防止替比夫

22、定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。外周神经肌肉疾病。尽量避免单药序贯治疗尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷酸类似物发生有临床研究显示，因对某一核苷酸类似物发生耐药而先后改用其它核苷酸类药物治疗，可筛耐药而先后改用其它核苷酸类药物治疗，可筛选出对多种核苷酸类耐药的变异株。选出对多种核苷酸类耐药的变异株。1.AASLD Guideline . Hepatology 20212. EASL Guideline. J Hepatol 20212.641.363.734.552.920.964.696.802468母亲母亲父亲父亲兄弟兄弟姊妹姊妹比值比比值比HCC肝硬化肝硬化Yu M-W,