肾上腺皮质激素类药物ym实用教案

1、1Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones垂体(chut)、下丘脑、内分泌器官第1页/共59页第一页，共59页。2Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为(fn wi)两部分：外周部分为(fn wi)皮质，占大部分；中心部分为(fn wi)髓质，占小部分。第2页/共59页第二页，共59页。3Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones肾上腺皮质肾上腺皮质(pzh)(pzh) 球状带：盐

2、皮质球状带：盐皮质(pzh)(pzh)激激素素(Mineralocorticoids, MC)(Mineralocorticoids, MC)束状带：糖皮质束状带：糖皮质(pzh)(pzh)激激素素 (Glucocorticoids, GC)(Glucocorticoids, GC)网状带：性激素网状带：性激素(sex hormones)(sex hormones)第3页/共59页第三页，共59页。4Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones【化学(huxu)结构及构效关系】ORC OCH2OH1234567891011121314151617

3、182021ABCD1、共同的结构特点 C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即C20羰基(tn j)和C21羟基)为生理活性所必需。第4页/共59页第四页，共59页。52 2、盐皮质激素的结构、盐皮质激素的结构(jigu)(jigu)特点：特点： C17 C17上无羟基上无羟基 C11 C11无氧（如无氧（如11-11-去氧皮质酮）去氧皮质酮） 或有氧但与或有氧但与C18C18醛基形成内脂环（如醛固醛基形成内脂环（如醛固酮）酮）3 3、糖皮质激素的结构、糖皮质激素的结构(jigu)(jigu)特点：特点： C17 C17上有羟基上有羟基 C11 C11位有酮基或羟基位有酮基或羟

4、基第5页/共59页第五页，共59页。6 经过结构改造，合成(hchng)的糖皮质激素的结构特点： C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强(zngqing)，水盐代谢作用减弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强，水盐代谢作用更弱。但C6、C9 位同时引入氟，则抗炎作用和钠水潴留作用都明显增强(zngqing)。ORCOCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD第6页/共59页第六页，共59页。7 糖皮质激素的分泌受下丘脑糖皮质激素的分泌受下丘脑- -垂体垂体(chut)(chut)前叶前叶- -肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴(hyp

5、othalamo-pituitary-adrenal (hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)axis, HPAa)的调节。的调节。 CRH CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体垂体(chut)(chut)门静脉进入垂体门静脉进入垂体(chut)(chut)前叶，促进前叶，促进ACTHACTH的合成和分泌。的合成和分泌。第7页/共59页第七页，共59页。8肾上腺皮质激素的调节(tioji) 第8页/共59页第八页，共59页。9 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度(nngd)最低，凌晨渐

6、升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右(zuyu).第9页/共59页第九页，共59页。10第10页/共59页第十页，共59页。11第一节 糖皮质激素类药物(yow) 天然(tinrn)品：可的松、氢化可的松短效中效长效泼尼松 、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松(d si m sn)、倍他米松合成品第11页/共59页第十一页，共59页。12第12页/共59页第十二页，共59页。13【体内过程】【体内过程】 脂溶性高，脂溶性高，p.op.o、注

7、射、注射(zhsh)(zhsh)均可均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；收率； 可从皮肤、眼、肺等局部吸收可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身全身作用；作用； 氢化可的松：氢化可的松：p.o. 1p.o. 12h 2h 高峰，维高峰，维持持8 810h10h，蛋白结合率，蛋白结合率90%90%（80%80%与皮质与皮质激素转运球蛋白，激素转运球蛋白，CBGCBG），肝病时），肝病时CBGCBG，作用作用；肾病时，蛋白排出；肾病时，蛋白排出，CBGCBG，游离型游离型，作用，作用。 严重肝功能不全者用氢化可的松或泼严重肝功能不全者用氢化可的松或泼尼松龙。尼松龙

8、。第13页/共59页第十三页，共59页。14【药物(yow)作用】生理剂量：影响(yngxing)正常的物质、水盐代谢。应激状态：分泌大量的激素，机体适应内外环境变化所产生的刺激。药理剂量：除影响(yngxing)物质、水盐代谢外，还有抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用。第14页/共59页第十四页，共59页。151）糖代谢（carbohydrate metabolism） 肝糖原、肌糖原、血糖机制： 促进糖原异生（gluconeogenesis）； 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程； 减少外周组织(zzh)对葡萄糖的摄取和利用。诱发(yuf)、加重糖尿病1、对代谢(dixi)的影响第15页/共5

9、9页第十五页，共59页。162）蛋白质代谢(dixi)（protein metabolism） 促进分解 抑制合成（大剂量(jling)） 大量长用： 负氮平衡，胸腺、肌肉萎缩，骨质疏松，生长发育缓慢，伤口、骨折愈合缓慢。第16页/共59页第十六页，共59页。173）脂质代谢(dixi)（fat metabolism） 促进分解(fnji) 抑制合成大量长用：胆固醇，脂肪重新分布向心性肥胖四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用(zuyng)）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）第17页/共59页第十七页，共59页。18 向心性(xnxng)肥胖第18页/共59页第十八页，共

10、59页。19脂肪(zhfng)重新分布，形成向心性肥胖第19页/共59页第十九页，共59页。204）核酸(h sun)代谢（nucleic acid） 诱导特殊的mRNA合成特殊蛋白质合成抑制细胞膜转运功能(gngnng)促进肝细胞多种RNA及酶蛋白合成第20页/共59页第二十页，共59页。215）水和电解质代谢(dixi) （water and salt metabolism） 保钠排钾钙离子：减少小肠(xiochng)吸收 抑制肾小管重吸收大量长用：浮肿、高血压、低血钾、低血钙第21页/共59页第二十一页，共59页。222、允许(ynx)作用（permissive action） 对某些组

11、织细胞无直接(zhji)效应，可增强其他物质的作用。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升高血糖作用第22页/共59页第二十二页，共59页。233 3、抗炎作用、抗炎作用(zuyng) (zuyng) 特点特点: :1 1）强大）强大2 2）非特异性）非特异性: : 对抗各种因素引起的炎症反应对抗各种因素引起的炎症反应3 3）抑制炎症反应的全过程）抑制炎症反应的全过程: : 炎症早期炎症早期(zoq):(-)(zoq):(-)毛细血管扩张，渗出毛细血管扩张，渗出，浸，浸润润 红、肿、热、痛红、肿、热、痛 炎症后期炎症后期:(-):(-)毛细血管和成纤维细胞增生毛细血管和成纤维细胞增

12、生延缓延缓肉芽肉芽 形成形成防止疤痕和粘连，后遗症防止疤痕和粘连，后遗症4 4）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机体抵抗力）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机体抵抗力感染感染扩散扩散第23页/共59页第二十三页，共59页。24抗炎作用抗炎作用(zuyng) (zuyng) 二重性二重性: :多种原因多种原因(yunyn)物理化学免疫(miny)感染多因素所致炎症均有效早期:红、肿、热、痛后期:后遗症的产生有利方面炎症各期第24页/共59页第二十四页，共59页。25抗炎作用抗炎作用(zuyng) (zuyng) 二重性二重性: : 不利不利(bl)方方面面防御机能(jnng)，易致感染扩散影响创伤愈合第25页/

13、共59页第二十五页，共59页。26 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCSGCS）与靶细胞胞浆内的）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（糖皮质激素受体（glucocorticoids receptorsglucocorticoids receptors，GRGR）相结合后影响了参与）相结合后影响了参与(cny)(cny)炎炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。症的一些基因转录而产生抗炎效应。抗炎作用抗炎作用(zuyng) (zuyng) 机制：机制：第26页/共59页第二十六页，共59页。27COOHH2N Zn2调节区，活化基因

14、(jyn)转录DNA结合(jih)区铰链区，与进入核内，活化转录基因，形成(xngchng)二聚体有关。激素结合区，与进入核内，形成二聚体有关。糖皮质激素受体示意图第27页/共59页第二十七页，共59页。28mRNAmRNAGREGRE细胞因子合成(hchng)减少 炎症(ynzhng)脂皮素1合成(hchng)增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90第28页/共59页第二十八页，共59页。29抗炎作用抗炎作用(zuyng) (zuyng) 机制内容机制内容1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素1生成抑制磷脂酶A2花生四烯酸炎性介质PG、LT。抑制诱导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断(

15、z dun)相关介质的产生（NO、PG）第29页/共59页第二十九页，共59页。302）对细胞因子及粘附因子的影响细胞因子：TNF、IL-1、2、6、8减少粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达3）诱导炎性细胞凋亡 由GR介导基因转录(zhun l)变化，引起C-myc、C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase，核酸内切酶）而导致细胞凋亡。第30页/共59页第三十页，共59页。314、免疫抑制与抗过敏作用(zuyng)1 1）免疫抑制（ImmunosuppressionImmunosuppression）具有种属差异性干扰淋巴组织在抗原(kngyun)(kngyun)作用下的分

16、裂与增殖抑制淋巴细胞的DNADNA和蛋白质合成阻断T T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞聚集第31页/共59页第三十一页，共59页。32目前认为抑制免疫(miny)的机制：1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性）2、影响淋巴细胞的物质代谢 抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运(zhun yn) 减少DNA、RNA和Pr合成 RNA聚合酶活性，ATP生成3、诱导淋巴细胞凋亡4、抑制核转录因子NF-B活性 与NF-B的p65亚基结合，抑制其与DNA结合 增加NF-B抑制蛋白IB基因转录第32页/共59页第三十二页，共59页。33）抗过敏作用(zuyng)GCSGCS能减少过敏(gumn)(gumn)介

17、质的产生（抗原- -抗体反应肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT5-HT、缓激肽和慢反应物质等）第33页/共59页第三十三页，共59页。34、抗毒作用(zuyng)（Anti-endotoxin）-对内毒素的耐受力，中毒反应(fnyng)症状减轻-不能中和内毒素，对外毒素无效第34页/共59页第三十四页，共59页。357、其他(qt)作用1 1）退热作用稳定溶酶体膜、内热原释放、体温中枢对内热原反应2 2）血液与造血系统：（刺激(cj)(cj)骨髓造血）血中RBCRBC、HbHb；血小板、纤维蛋白原；中性粒细胞增多（浸润与吞噬），血中淋巴细胞减少3 3）中枢神经系统：减少脑中氨基丁酸的浓度，提高兴

18、奋性（欣快、激动、失眠），偶可诱发精神失常降低电兴奋阈，促使癫痫发作。精神病、癫痫病人禁用第35页/共59页第三十五页，共59页。364 4）消化系统胃酸、胃蛋白酶，促进消化；胃粘液诱发或加重溃疡5 5）骨骼(gg)(gg)抑制成骨细胞，减少胶原合成，促进胶原及骨质分解，排钙骨质疏松，易骨折。6 6）心血管系统对活性物质的反应性增强，增加血管壁肾上腺受体的表达，可致高血压。第36页/共59页第三十六页，共59页。377、在应激反应中的作用影响 6、中枢作用(zuyng) 7、其它作用(zuyng)第37页/共59页第三十七页，共59页。38【临床应用】 1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病、

19、器官移植排斥(pich)反应和过敏性疾病 3、抗休克治疗 4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法第38页/共59页第三十八页，共59页。391 1、严重感染或炎症（1 1）严重急性感染细菌性感染 提高耐受性，减轻(jinqng)(jinqng)中毒反应 应用有效抗菌药物激素病毒性感染（少用）第39页/共59页第三十九页，共59页。402 2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1 1）自身免疫性疾病： 首选，综合治疗，不易单用。（2 2）过敏性疾病： 主要应用肾上腺素受体激动剂、抗组胺药 严重或无效(wxio)(wxio)时, ,合用激素。（3 3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）

20、第40页/共59页第四十页，共59页。41过敏性疾病(jbng)剥脱(bo tu)性皮炎第41页/共59页第四十一页，共59页。42红斑狼疮(hn bn ln chun)第42页/共59页第四十二页，共59页。433 3、抗休克治疗(zhlio)(zhlio)（1 1）感染中毒性休克： 及早、短时间、大剂量突击使用。（2 2）过敏性休克： 首选ADAD，严重者，加用大剂量激素。（3 3）低血容量性休克： 补充(bchng)(bchng)血容量后效果不佳者加用大剂量激素第43页/共59页第四十三页，共59页。444、血液病 急淋、再生障碍性贫血、粒细胞减少症， 血小板减少症、过敏性紫癜。 5、局

21、部应用 接触( jich)性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣有效。 肌肉韧带或关节劳损（普鲁卡因醋酸羟化可的松）6、替代疗法 急慢性肾上腺皮质功能减退症 脑垂体前叶功能减退 肾上腺次全切术后第44页/共59页第四十四页，共59页。45【不良反应】二大类：久用所致，停【不良反应】二大类：久用所致，停药所致药所致 一、长期大量一、长期大量(dling)(dling)应用：应用： 1 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿病等；严重时，压、低血钾、糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，

22、应补自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素充钙及维生素D D。 禁用于：高血压，动脉硬化，禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。者。第45页/共59页第四十五页，共59页。462 2、诱发、加重感染：（免疫抑制）、诱发、加重感染：（免疫抑制）3 3、消化系统并发症、消化系统并发症 诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。4 4、心血管系统并发症：、心血管系统并发症： 高血压、动脉粥样硬化高血压、动脉粥样硬化5 5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口(shngku)(shngku)愈合迟缓等愈合迟缓等

23、6 6、糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病、糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病 （降低组织利用，抑制肾小管重吸收）（降低组织利用，抑制肾小管重吸收）7 7、其他：欣快、失眠等。、其他：欣快、失眠等。 精神病，癫痫病禁用或慎用。精神病，癫痫病禁用或慎用。第46页/共59页第四十六页，共59页。满月脸水牛背向心性肥胖皮肤变薄高血压(有时有)上下肢消瘦 欣快 (有时出现(chxin)抑郁或情绪不稳定及其它精神症状)易于感染创伤不易愈合还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲(shy)增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡等。第47页/共59页第四十七页，共59页。48二、停药反应：二、停药反应： 1 1、医源性

24、皮质功能不全：、医源性皮质功能不全： 原因：负反馈，原因：负反馈，ACTH ACTH 皮质萎缩皮质萎缩 症状：恶心症状：恶心( xn)( xn)，呕吐，低血糖，低血压，休克等。，呕吐，低血糖，低血压，休克等。 防治：（防治：（1 1）缓慢停药）缓慢停药 （2 2）停药后连续应用）停药后连续应用ACTH 7ACTH 7天天 （3 3）停药）停药1 1年内遇应激情况应及时补足年内遇应激情况应及时补足2 2、反跳、停药症状：、反跳、停药症状： 久用减量太快或突停致原病复发或恶化久用减量太快或突停致原病复发或恶化 加大剂量再行治疗加大剂量再行治疗第48页/共59页第四十八页，共59页。49【用法与疗程

25、】【用法与疗程】 1 1、大剂量冲击疗法：、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：危重者，氢可：200200300mg/300mg/人人/ /次，静脉给药次，静脉给药 一日量可超过一日量可超过1g1g，后逐渐减量，后逐渐减量，不超过不超过3 35 5天。天。 宜并用氢氧化铝凝胶等防止消宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。化道出血。 2 2、一般剂量长期、一般剂量长期(chngq)(chngq)疗法：疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。综合征。 泼尼松泼尼松101030mg30mg，p.o.p.o.，tidtid，渐减至最小维持量渐减至最小维持量 1 1）每日晨给药法：短效激素，）每日晨给药法：短效激素，如氢可如氢可 2 2）隔晨给药法：中效激素，如）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙）泼尼松（龙） 3 3、小剂量替代疗法：、小剂量替代疗法： 一般维持量一般维持量 补充疗法补充疗法 如氢可如氢可101020mg/20mg/日日 第49页/共59页第四十九页，共59页。50隔日疗法隔日疗法(lio f)(lio f)药动学特性比较药动学特性比较第50页/共59页第五十页，共59页。51隔日隔日( r)( r)疗法药动学特性比较疗法药动学特性比较第51页/共59页第五十一页，共59页。52