激素避孕新进展

1、L.CN.MKT.WH.06.2015.0519激素避孕新进展激素避孕新进展L.CN.MKT.WH.06.2015.0519L.CN.MKT.WH.06.2015.0519主要内容主要内容 非意愿妊娠的现状 口服避孕药的历史与发展 新型复方口服避孕药优思悦开发原理与临床数据L.CN.MKT.WH.06.2015.0519非意愿妊娠是全球性的问题非意愿妊娠是全球性的问题非意愿妊娠非意愿妊娠活产活产给母儿在社会、经济、健康等方面带来不良结给母儿在社会、经济、健康等方面带来不良结局影响局影响: : 身体虐待身体虐待, , 延迟产前保健延迟产前保健, , 儿童儿童健康状况不佳，亲子关系紧张健康状况不佳

2、，亲子关系紧张人工流产人工流产自然流产自然流产/ /异位妊娠异位妊娠胎停育胎停育Mosher, WD et al. Nat Health Stat Rep. 2012;55;(55):1-28Santelli, J et al. Pers Sex Rep Health. 2003;35;94101L.CN.MKT.WH.06.2015.0519全球疾病负担全球疾病负担危险因素危险因素Tsui AO, et al. Epidemiol Revs 2010;32:15274贫血贫血吸烟吸烟未满足的计划生育需求，女性未满足的计划生育需求，女性（15-44岁）岁）致残校正致残校正 生命年生命年百万L.

3、CN.MKT.WH.06.2015.0519中国严峻现状中国严峻现状中国官方数据显示每年约有中国官方数据显示每年约有600-1300万人工流产万人工流产62%人工流产女性年龄在 20-29 岁，多数未婚大城市一年内重复流产率50%China MOH China Yearly Health Statistics2002-2012 L.CN.MKT.WH.06.2015.0519流产的风险流产的风险/medlineplus/ency/article/002912.htmRusso, JA et al. Contraception 2013;87:49750

4、3L.CN.MKT.WH.06.2015.0519多方面影响多方面影响 躯体躯体/ /心理心理 个人个人/ /家庭家庭 工作工作/ /经济经济 近期近期/ /远期远期损害生殖健康损害生殖健康 继发不孕继发不孕 月经不调月经不调 慢性盆腔炎慢性盆腔炎 子宫内膜异位症子宫内膜异位症 自然或习惯性流产自然或习惯性流产 妊娠妊娠/ /分娩并发症分娩并发症 心理影响心理影响1.程怡民,李颖.中国重复流产状况和规范化流产后服务的必要性.中国实用妇科与产科杂志,2004,20(9):571-5732.蔡雅梅, 程怡民, 吕岩红, 王潇滟. 中国开展流产后计划生育服务的必要性. 现代预防医学,2007,34(

5、12): 2255-2257.增加术中术后并发症：增加术中术后并发症： 3次人工流产者并发症发次人工流产者并发症发生率生率1 城市妇女城市妇女34.62 % 农村妇女为农村妇女为43.75 %影响妊娠结局影响妊娠结局2：分娩时胎盘异常的发生率明分娩时胎盘异常的发生率明显升高显升高围生期胎儿死亡率明显升高围生期胎儿死亡率明显升高重复流产增加并发症发生率！重复流产增加并发症发生率！L.CN.MKT.WH.06.2015.0519避孕使用率与人工流产率之间的反比关系避孕使用率与人工流产率之间的反比关系Alan Guttmacher Institute 2005 and Ministry of Hea

6、lth South KoreaIMS, China: data from affiliate短效可逆避孕方法使用率（15-49岁）人工流产率（每1000女性）新西兰 法国 德国 英国 意大利 美国 中国 韩国 俄罗斯L.CN.MKT.WH.06.2015.0519中国育龄女性口服避孕药使用率低中国育龄女性口服避孕药使用率低United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2011)L.CN.MKT.WH.06.2015.0519口服避孕药历史口服避孕药历史Gregory Pincus是

7、研究口服避孕药的先驱，被许多人认为是真正的“避孕药之父”。20世纪50年代末，他在波多黎各做了一项研究，首次用雌、孕激素联合作为避孕药，未发生一例妊娠1960年，第一片高剂量甾体激素口服避孕药ENOVID在美国上市(含150g雌激素) 1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。在欧洲上市之初，妇女避孕尚不被法律和社会所接受，因而Anovlar最初是作为治疗“痛经”药物介绍给广大欧洲妇女的，“避孕”被列为一项副作用。L.CN.MKT.WH.06.2015.0519 1993年，口服避孕药被英国年，口服避孕药被英国经济学家经济学家杂志评为现代杂志评

8、为现代7大奇迹之一大奇迹之一“赋予女性自主选择生活的权利赋予女性自主选择生活的权利”“激素避孕是激素避孕是20世纪最被低估其益处的世纪最被低估其益处的发明之一，它和抗生素发明之一，它和抗生素/疫苗一样挽救了疫苗一样挽救了无数生命！无数生命！”女性独立自主的里程碑女性独立自主的里程碑L.CN.MKT.WH.06.2015.0519复方口服避孕药复方口服避孕药 含有两种性激素：含有两种性激素：雌激素 (炔雌醇)、孕激素 非常有效：非常有效：正确使用避孕效果正确使用避孕效果 99% 久经验证的安全性久经验证的安全性:有史以来研究最为透彻的药物有史以来研究最为透彻的药物50年临床证据与使用经验年临床证

9、据与使用经验 迅速可逆迅速可逆:平均停药平均停药2周恢复排卵周恢复排卵 广泛的非避孕健康益处广泛的非避孕健康益处L.CN.MKT.WH.06.2015.0519复方口服避孕药的避孕机制复方口服避孕药的避孕机制L.CN.MKT.WH.06.2015.0519ENOVID使用方法使用方法30 ug20 ug15 ug去甲睾酮去甲睾酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮孕二烯酮孕二烯酮, 去氧孕烯诺孕酯去氧孕烯诺孕酯 孕烯孕烯屈螺酮屈螺酮贴片贴片环环避孕避孕“药药”的发展的发展0 ug21 天天24 天天25 天天长周期长周期针剂皮埋E 2孕激素的种类孕激素的种类雌激素的剂量的种类雌激素的剂量的种类方案方案L.CN

10、.MKT.WH.06.2015.0519口服避孕药研发趋势变化口服避孕药研发趋势变化1Borgelt-Hansen L. J Am Pharm Assoc (Wash). 2001 Nov-Dec;41(6):875-86 2 Klipping C, Marr J. Contraception. 2005 ;71(6):409-16. 3Christin-Maitre S, et al. Hum Reprod 2011; 26(6): 133847 4 Edelman AB, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD004695 5 Spona

11、 J, et al. Contraception 1996; 54(2): 717 减少雌激素相关不良事件减少雌激素相关不良事件1浮肿，乳房胀痛，恶心浮肿，乳房胀痛，恶心脑血管意外，静脉血栓（脑血管意外，静脉血栓（VTE），心血管疾病），心血管疾病更强活性的孕激素成分更强活性的孕激素成分2降低孕激素的雄激素作用降低孕激素的雄激素作用2更多额外获益更多额外获益2更好的抑制排卵更好的抑制排卵3减少激素波动水平减少激素波动水平3减少激素撤退相关症状的发生减少激素撤退相关症状的发生3L.CN.MKT.WH.06.2015.0519屈螺酮炔雌醇片(II)于2014年12月获得CFDA批准化学名：屈螺酮炔

12、雌醇片 () 商标名：优思悦中国最新批准的复方口服避孕药中国最新批准的复方口服避孕药L.CN.MKT.WH.06.2015.0519 在中国，被批准适应症为在中国，被批准适应症为避孕避孕治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮 在其他国家和地区还可以用于：在其他国家和地区还可以用于：治疗有避孕需求的女性治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状相关症状(美国、拉丁美国、拉丁美洲和亚太地区的一些国家美洲和亚太地区的一些国家)治疗痛经治疗痛经(日本日本)1. Bayer HealthCare. YAZ Summary of Product Characteristics, Apr

13、il 20082. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. YAZ Prescribing Information, March 2011屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)适应症适应症PMDD = 经前期焦虑障碍L.CN.MKT.WH.06.2015.0519Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329；26(6): 1338474.Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD0046955.Contraception 1996; 54(2): 717缩短无激素缩短无

14、激素间期间期更好的抑制排卵更好的抑制排卵2减少激素波动水平减少激素波动水平2减少激素撤退相关症状的发生减少激素撤退相关症状的发生3减少雌激素相关不良事件减少雌激素相关不良事件1浮肿，乳房胀痛，恶心浮肿，乳房胀痛，恶心脑血管意外，静脉血栓脑血管意外，静脉血栓(VTE)，心血管疾病，心血管疾病更强活性的孕激素成分更强活性的孕激素成分降低孕激素的雄激素作用降低孕激素的雄激素作用更多额外获益更多额外获益炔雌醇炔雌醇20微克微克屈螺酮屈螺酮 3毫克毫克有效治疗中度寻常痤疮有效治疗中度寻常痤疮首个采用首个采用24+4给药方案给药方案屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)(II)复方口服避孕药研发趋势下的新选

15、择复方口服避孕药研发趋势下的新选择屈螺酮炔雌醇片(II)L.CN.MKT.WH.06.2015.05191、Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18；2、Lancet 2008, 371: 303-14；3、Contraception 2008；77(3): 171-6100微克微克20微克微克1960s1970s1980s1990s2000s200650微克微克30微克微克首个首个150微克微克COC的进步伴随着更低的雌激素含量的进步伴随着更低的雌激素含量1,2,3屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)雌激素日剂量降到雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的

16、制剂工艺微克，并采用更先进的制剂工艺3-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；延长优思悦有效期达延长优思悦有效期达5年年-环糊精包合物炔雌醇的结构式雌激素含量发展历程：雌激素含量发展历程：更低剂量雌激素，安全放心更低剂量雌激素，安全放心L.CN.MKT.WH.06.2015.0519Anttila L, et al. Contraception 2009;80:445451020406080100123456123456Cycles周期性出血的比例(%) 出血(点滴/少量)出血(正常)出血(大量)含含DRSP 24+4方案方案含去氧孕烯含去

17、氧孕烯21+7方案方案含屈螺酮含屈螺酮24+4方案与含去氧孕烯方案与含去氧孕烯21/7方方案的出血模式及周期控制比较案的出血模式及周期控制比较出血模式出血模式3mg DRSP/EE 20ug 24+4 及及 3mg DRSP/EE 30ug 21/7月经间期出血的发生率相似月经间期出血的发生率相似月302520151050发生率 (%)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112优思悦，优思悦，20 mcg EE / 3 mg DRSP 24+4 服药方案服药方案优思明，优思明，30 mcg EE / 3 mg DRSP 21/7 服药方案服药方案出血模式出血模式L.CN.MKT.WH.

18、06.2015.0519常见孕激素的生物学活性比较常见孕激素的生物学活性比较屈螺酮：目前唯一与天然孕酮药理活性相似的孕激素屈螺酮：目前唯一与天然孕酮药理活性相似的孕激素+ 相关活性相关活性; (+) 无临床相关活性无临床相关活性; 无活性；无活性；CPA: 醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮; MPA: 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮Fuhrmann U, et al. Contraception 1996; 54: 24351. Rubig A. Climacteric 2003; 6 Suppl 3: 4954. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 311

19、35. Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 2938. Philibert D, et al. Gynecol Endocrinol 1999; 13: 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrtze. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1997L.CN.MKT.WH.06.2015.0519屈螺酮的半衰期为屈螺酮的半衰期为30小时，其独有的小时，其独有的活性可以在无激素间隔期继续发挥活性可以在无激素间隔期继续发挥1,2缩短的无激素间

20、期减少了内源性的激缩短的无激素间期减少了内源性的激素波动。素波动。与传统给药方案相比，每个与传统给药方案相比，每个周期提供额外周期提供额外3天的抗盐皮质天的抗盐皮质激素和抗雄激素活性激素和抗雄激素活性1、Blode H. Gynaecology Forum 2002; 7(1): 18 22;2、Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 25664每盒含24片活性药片+4片无活性成分药片无需中间停用，服用完一盒次日即可开始服用下一盒24+4给药方案概览给药方案概览L.CN.MKT.WH.06.2015.051

21、924+4剂型的原理剂型的原理 雌激素剂量的降低是COC的发展趋势，在传统的21/7剂型的COC中，某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活性，FSH在无激素间期升高，导致卵泡生长和雌激素的生成1,2。 传统的21/7给药的OC在7天的无激素间期中，不良反应症状比21天活性治疗期更为明显3。COC = combined oral contraceptive: FSH = follicle-stimulating hormone; HFI = hormone-free interval1Sullivan H, et al. Fertil Steril 1999; 72(1): 11520；2Spo

22、na J, et al. Contraception 1996; 54: 717；3Sulak PJ, et al. Obstet Gynecol 2000; 95(2): 2616因此，将因此，将HFI从从7天减至天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成并减少不良反应的天数。合成并减少不良反应的天数。L.CN.MKT.WH.06.2015.0519Klipping C, et al. Contraception. 2008;78:16-25., Reape KZ, et al. Contraception. 2008;77:34-39, N

23、akajima ST, Archer DF, Ellman H. Contraception. 2007;75:16-22.缩短无激素间隔期可改善卵泡抑制效果缩短无激素间隔期可改善卵泡抑制效果 卵卵泡：抑制泡：抑制 退化退化 卵泡：减少发卵泡：减少发育育 卵泡大小卵泡大小OC雌激素水平雌激素水平内源性雌激素水平内源性雌激素水平内源性雌激素内源性雌激素AUCL.CN.MKT.WH.06.2015.0519Klipping C, et al. Contraception 2008;78:162524+424+4方案的优势方案的优势维持体内平稳的激素水平维持体内平稳的激素水平358111417202

24、326102030400Yasminelle （20微克EE/3mg屈螺酮，21天给药方案）YAZ （20微克EE/屈螺酮，24+4给药方案）雌二醇水平(pg/mL)L.CN.MKT.WH.06.2015.051924+4给药方案，每日给药方案，每日1片，连服片，连服28天天无需中间停药，服用便利，依从性佳无需中间停药，服用便利，依从性佳24+424+4给药方案服用更方便，依从性佳给药方案服用更方便，依从性佳L.CN.MKT.WH.06.2015.05191Anttila L, Bachmann G, Hernadi L, et al. Contraceptive efficacyof a c

25、ombined oral contraceptive containing ethinyloestradiol20 mcg/drospirenone 3 mg administered in a 24/4 regimen:a pooled analysis of four open-label studies. Eur J ObstetGynecolReprodBiol 2011; 155(2): 1802. 2Caiyan W, Wen D, Qinping L, et al. Efficacy and safety of acombined oral contraceptive conta

26、ining drospirenone 3 mg andethinylestradiol 20 microg in a 24+4-day regimen in China Articlein Chinese. Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. 2014;49(5):355-9.各避孕方法的有效性比较各避孕方法的有效性比较每每100名女性使用避孕方式名女性使用避孕方式1年的意外妊娠率年的意外妊娠率安全期安全期体外排精体外排精短效口服避孕药短效口服避孕药避孕套避孕套25%27%15%8%5%4%2%0.3%屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)(II)的避孕有效性的避孕有效性L.CN

27、.MKT.WH.06.2015.0519持续使用时间(月)口服避孕药使用者非妊娠比例大型、前瞻性、对照、非干预、长期队列研究，n=52218 92% 94% 96% 98% 100%INAS-OC研究证明，屈螺酮炔雌醇片研究证明，屈螺酮炔雌醇片(II)具有很好的避孕有效性具有很好的避孕有效性11、Dinger J, et al. Obstet Gynecol 2011; 117(1): 3340屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)(II)的避孕有效性的避孕有效性(II)(II)INAS-OCINAS-OC：现实情况下进行的大型上市后研究：现实情况下进行的大型上市后研究优思悦L.CN.MKT.W

28、H.06.2015.0519屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)的不良反应与其他的不良反应与其他COC相似相似1屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)与其它口服避孕药相比，与其它口服避孕药相比，VTE发生风险无差异发生风险无差异VTE = venous thromboembolism,静脉血栓*由于所用产品的多样性，所以未采用95%置信区间*对停用口服避孕药的受试者在随访期间采用列队研究屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)(II)的安全性与耐受性的安全性与耐受性1.Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363;2.Dinger J, et al.

29、International Active SurveillanceStudy of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013 VTE发生率1,2YAZYAZ YasminNon-Non-drospirenodrospirenoneneOCsOCsLNG-LNG-containingcontainingOCsOCsNon-oralNon-oralhormonalhormonalcontracepticontraceptivesves* *No No useuse* *发生率(每 10,000 妇

30、女年)优思悦优思明优思明含非屈螺酮含非屈螺酮孕激素的口孕激素的口服避孕药服避孕药含左炔含左炔诺孕酮诺孕酮的口服的口服避孕药避孕药非口服激非口服激素避孕药素避孕药不使用不使用L.CN.MKT.WH.06.2015.0519国际汇总数据：国际汇总数据：屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)显著减轻痤疮显著减轻痤疮两项安慰剂对照研究，纳入1,072名女性进行6周期的研究妇女年龄1445 岁中度的面部痤疮 (至少40 病灶, 包括20个炎性病灶和20个非炎性病灶) 和安慰剂相比，EE 20mcg/DRSP 3mg更能有效减少病灶数; p0.0001 vs.安慰剂Koltun W, et al. Int

31、J Gynecol Obstet 2009;107(suppl 2):s620-60-50-40-30-20-100第1周期第3周期第6周期总的病灶数减少的百分率24+4 EE/DRSP安慰剂L.CN.MKT.WH.06.2015.0519张国毅等, 口服避孕制剂屈螺酮炔雌醇片()治疗女性中度寻常痤疮的多中心、随机、安慰剂对照临床研究, 中华皮肤科杂志, 2015, 48(2) : 4-8中国注册研究：中国注册研究：屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)(II)有效减少炎性、非炎性及总皮损数有效减少炎性、非炎性及总皮损数全国7个中心开展的多中心、随机、安慰剂对照临床研究，n=179治疗后皮损变化

32、屈螺酮炔雌醇片(II)安慰剂非炎性皮损数皮损总数炎性皮损数L.CN.MKT.WH.06.2015.0519屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)特点小结特点小结 24+4给药方案，维持体内平稳的激素水平给药方案，维持体内平稳的激素水平 屈螺酮家族成员，独特的抗盐皮质激素、抗雄激素活性屈螺酮家族成员，独特的抗盐皮质激素、抗雄激素活性 雌激素日剂量低至雌激素日剂量低至20g，安全放心，安全放心L.CN.MKT.WH.06.2015.0519屈螺酮炔雌醇片屈螺酮炔雌醇片(II)(II)简短处方信息简短处方信息【药品名称】通用名称：屈螺酮炔雌醇片() 商标名称：优思悦，YAZ 英文名称：Drospire

33、none and Ethinylestradiol Tablets (II)【成份】本品主要成份为24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片：每片含有0.02mg炔雌醇(以环糊精包合物形式存在)和3mg屈螺酮。4 片不含激素的白色薄膜包衣片。【适应症】女性口服避孕。 中度寻常痤疮，适用于14岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮。【用法用量】在月经周期的第1天或第1个星期天开始服用本品，每日1片，连续服用28天。必须按照包装所标明的顺序，每天约在同一时间服用。服完一盒药后次日即开始服用下一盒药。具体用法用量详见说明书。【不良反应】本品不良反应主要见于不规则子宫出血、恶心、乳房触痛、头痛等，详见说明书。【禁忌】已知有下列情况的妇女不能使用本品：肾功能损害肾上腺功能减退动脉或静脉血栓栓塞疾病风险升高者。包括已知有下列情况的妇女：吸烟并