第11章APC与抗原的处理及递呈

1、T cells 不能识别天然抗原YYBYYYYYYYBYTYT活化增殖分化、产生抗体无增殖无CK产生BCR交联YBYBYBYBYBYBYBT、B细胞在识别抗原上的区别 T cells只能识别经过APC加工处理并由MHC递呈的抗原肽 T细胞和B细胞表位的特性比较抗原分子表面抗原分子任意部位表位位置 构象表位，线性表位线性表位表位类型515Aa，57个单糖，5-7个核苷酸8-12Aa（CD8+T.cell）12-17Aa（CD4+T.cell）表位大小天然的多肽、多糖、脂多糖、有机化合物主要是线性短肽表位性质无需必需MHC分子BCRTCR表位受体B细胞表位T细胞表位区别点第十一章 抗原递呈细胞与抗

2、原的处理及递呈学习要求:1.掌握:抗原提呈细胞（APC）的概念和特点；2.理解:(1)树突状细胞的分化及主要功能；(2)单核吞噬细胞对抗原的处理及提呈；(3)APC对内、外源性抗原的处理及MHC分子在APC提呈抗原中的作用。3.了解B细胞对抗原的处理及提呈第一节 抗原提呈细胞的种类与特点APC：即抗原递呈细胞，指能够摄取、加工、处理抗原，并把抗原信息提呈给T细胞的一类特化的细胞群。根据膜分子的表达特点和功能差异分:专职APC：表达MHC-和协同刺激分子。包括： 树突状细胞(DC) 单核巨噬细胞 活化的B细胞非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞等及表达MHC-的靶细胞 。

3、 是目前所知的功能最强的APC，因其具有许多分枝状突起故名. 一、 树突状细胞（DC）DC：突起很长，表面滞留抗原肽最大特点是能够显著刺激初始T细胞增殖，而巨噬细胞、B细胞仅刺激已活化的T细胞或记忆T细胞，因此，DC是机体适应性免疫应答的始动者。 DC还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量CK参与固有免疫应答，故DC也被视为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。一、 树突状细胞（DC）（一）DC的来源（二）DC的分化、发育、成熟及迁移骨髓DC前体血流非淋巴组织分化非成熟DC定居非成熟的DC有很强的摄取、加工和处理抗原的能力，但刺激初始T细胞、提呈抗原能力弱在摄取抗

4、原或某些炎性细胞因子刺激下迁移至淋巴结，成为成熟DC，摄取和加工处理能力变弱，但提呈能力增强成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。上皮组织、胃肠道、泌尿道、及实质脏器的间质（非淋巴组织）树突状细胞迁移成熟过程中生物学特性的变化非淋巴样组织中的DC：为未成熟DC。包括间质性DC和LC。主要是摄取、加工和处理抗原的能力较强。淋巴样组织中的DC：包括IDC、FDC和胸腺中的DC。 （1）IDC:分布在外周T细胞区，为成熟DC；高表达MHC、分子，其抗原提呈能力强于其它APC，在启动和激发初次免疫应答中起主要作用； （2）FDC：分布在淋巴结浅皮质区和淋巴滤泡内，不表达MHC分子，

5、高表达FcR和CR，可将Ag-Ab复合物或Ag-Ab-补体复合物滞留于细胞表面，被B细胞的BCR识别，参与再次体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。循环中的DC ：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC 。组织分布 （淋巴DC）朗格汉斯细胞（LC）隐蔽细胞M滤泡样DC（FDC）并指状DC(IDC)滤泡树突细胞（FDC），通过其表面CR1、CR2、FcR固定和浓缩抗原，把未经加工处理的抗原递呈给B细胞；B细胞也可作为APC直接识别天然抗原。1.根据来源的分类 2.根据分化成熟状态的分类 3.根据组织分布的分类请问DC可以根据哪些特征进行分类？（三）DC的功能1.抗原递呈与免疫激

6、活：为T细胞活化提供第一信号和第二信号，启动免疫应答。（三）DC的功能2.免疫调节诱导Th1分化介导抗体类别转换促进T、B活化（分泌CK）Th0Th1Th2Th1TCBIL-12、IL-2IFN-IL-4IL-2IFN-IL-4、5、6IL-10、13细胞免疫体液免疫（三）DC的功能3.诱导免疫耐受：DC对T细胞在胸腺中的阴性选择起重要作用，排除自身反应性T细胞二、 单核-巨噬细胞（macrophage, M）具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞），摄取颗粒性抗原。不能活化初始T细胞，仅能刺激已活化的或记忆性T细胞。静止状态下表达MHC和协同刺激分子的水平较低。三、B淋巴细胞组成性表达MHCII类分

7、子，以胞饮、受体两种方式摄取抗原，主要加工和递呈可溶性抗原。通过BCR高效摄取抗原，具有浓集抗原的作用。但初次应答递呈抗原能力弱，再次应答时递呈抗原能力特别强。B细胞递呈抗原功能对于Th活化及B细胞对TD抗原应答产生抗体具有重要的作用。基本概念抗原处理：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原提呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。内源性抗原：细胞内合成的蛋白质抗原，包括自身抗原和非己抗原-MHC分子提呈。外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和自身抗原-MHC分子提呈。第二节 抗原处理和提呈抗原的处理和提呈经典途径：MHC类分

8、子提呈内源性Ag-CD8+TMHC类分子提呈外源性Ag-CD4+T非经典途径-交叉提呈脂类抗原的CD1分子提呈途径抗原处理和提呈的途径一、内源性抗原的加工提呈又称为MHC类途径。所有有核细胞均可以通过此途径加工处理和提呈抗原。过程：（1）内源性抗原的加工、处理与转运；（2）MHC类分子的生成与组装；（3）MHC类分子荷肽与提呈；1. 内源性抗原的加工、处理与转运内质网腔CytosolTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1

9、TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide内质网膜细胞质TAP-1TAP-2PeptideLMP8-10个氨基酸残基的抗原肽6-30个氨基酸残基的多肽2. MHC类分子的生成与组装Endoplasmic reticulumTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2P

10、eptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide3. 抗原肽-MHC复合物的形成与抗原肽的递呈转运给溶酶体降解 表达到细胞表面内质网TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide 内源性蛋白抗原蛋白酶体降解TAP转运至ER内形成抗原肽-MH

11、C 类分子复合物经高尔基体转运至细胞膜上供CD8+T细胞识别，完成抗原提呈过程。小结：MHC 类分子提呈过程二、外源性抗原的加工与递呈途径（MHC类途径）概念：外源性抗原加工产生的肽最终由MHC分子递呈，又称为MHC类途径。过程：抗原的摄取、加工与处理；MHC类分子的合成与转运；MHC类分子荷肽与抗原肽的递呈；YY吞饮吞噬B细胞膜 BCR介导的内吞作用Y补体受体介导的内吞作用YFc R介导的内吞作用外源性抗原的摄取1. 外源性抗原的摄取、加工内体Increasein acidityCell surfaceto 溶酶体内吞蛋白抗原在内体中外源性抗原的降解10-30个氨基酸残基的多肽片段2. MH

12、C 类分子的生物合成和转运在粗面内质网上合成，/二聚体与Ii链结合。Ii链：Ia相关恒定链，其作用有：（1）促进MHC II类分子二聚体的组装和折叠；（2）促进MHC II类分子进入内体;（3）阻止MHC II类分子与ER中新合成的肽或内源性抗原肽结合。Ii链CLIPCLIP：Ii链中81-104位氨基酸残基的特殊肽段结构，能与所有MHC类分子的抗原结合槽以不同亲和力结合，称为类分子相关的恒定多链肽。3. MHC类分子荷肽与递呈荷肽：MHC分子与抗原肽结合的过程， 在MC中进行。MC即MHC 类区室（MHC class compartment)，富含MHC类分子的空泡，富含外源性抗原肽和HLA

13、-DM分子的内体。 内体Cell surface内吞MHC类分子荷肽（1）MHC类分子进入M C（内体）蛋白水解酶降解Ii链，留CLIP与II类分子的抗原肽结合槽结合。（2）Ii分子链逐渐降解MIIC compartmentSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR（） HLA-DM分子催化CLIP降解,抗原肽与MHC分子结合Exported to the cell surface (t1/2 = 50hr)Sent to lysosomes for degradation 外源性抗原的递呈小结：MH

14、C 类分子提呈过程APC识别摄取外源性抗原形成内体转运至溶酶体/与溶酶体融合抗原被降解为多肽转运至MCIi链被降解，CLIP 残留在HLA-DM作用下CLIP被置换形成稳定的抗原肽-MHC类分子复合物转运至APC膜表面将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。MHC/类分子抗原提呈途径的比较 MHC类分子途径 MHC类分子途径 抗原来源 内源性抗原 外源性抗原抗原降解场所 胞质蛋白酶体 内体、溶酶体 抗原与MHC分子结合部位 内质网 溶酶体及内体中MC参与的MHC分子 MHC-类分子 MHC-类分子 伴侣分子 TAP、钙联素 Ii链、钙联素 处理和提呈抗原的细胞 所有有核细胞 专职APC识别和应答细胞

15、 CD8+T(主要是Tc) CD4+T(主要是Th) (三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈） 抗原的交叉提呈(cross-presentation)也称为交叉致敏（cross-priming）。 外源性抗原经APC摄取、加工和处理并通过MHC类途径提呈给CD8+T细胞(CTL) 。 内源性抗原在某些情况下也能通过MHC类途径加以提呈给CD4+T细胞。 目前认为抗原的交叉提呈参与了机体对于病毒（如疱疹病毒）、细菌（如李斯特菌）感染和大多数肿瘤的免疫应答过程，但该途径并非抗原提呈的主要方式。（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别；脂类抗原可与表达于APC表面的CD1分子结合而被提呈。CD1是一类MHC样分子，包括CD1a-e