(2.1) 中枢神经系统药物_课件

1、第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs第四节 抗抑郁药 Antidepressants第五节 镇痛药 Analgesics第六节 中枢兴奋药 Central Stimulants第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 镇静催眠药为中枢神经系统抑制药，使人的紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，使之平静和安宁地进入睡眠。镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物.催眠药

2、:引起类似正常睡眠状态的药物.小剂量 中剂量 大剂量 过量 镇静 催眠 深度抑制 死亡 (麻醉) (自杀) 每年预计有2160万美国人患有失眠 在欧洲和日本为3070万镇静催眠药的分类按化学结构此类药可分为 巴比妥类 苯二氮卓类 其它类:唑吡坦 重点药物的学习内容1.结构与命名代谢构效关系 巴比妥类药物属非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质，与药物的解离常数、油水分配系数及体内代谢过程有密切关系。 1、药物作用与其解离常数pKa的关系 巴比妥酸5位两个氢原子为H，有较强酸性，5位单取代巴比妥类酸性亦较强。在生理pH 7.4条件下这两种形式几乎全部电离，口

3、服不易吸收，吸收后也不易透过血脑屏障，因此无镇静、催眠作用，只有当5位的2个氢原子被烃基取代后才有活性。 解离常数越小，越易吸收，作用越快。 2、药物作用与油水分配系数lgP的关系 要求药物有适当的油水分配系数，以保证药物能透过血脑屏障到达作用部位，又能保证药物在体液中发挥作用。 15位双取代基的总碳数以48为最好，药物lgP约为2.0，有良好活性，低于4无活性或活性很低，大于8那么导致惊厥。 如：5，5二苄基巴比妥酸便无作用。 二个取代基都可以是烷烃、烯烃、炔烃及卤烃等，或两者之一可为环烯烃或芳烃，但原那么上总碳数为48。 2在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。 如：Hexob

4、arbital 酸性降低，脂溶性增加，未离解率为90.91%，因此起效快 但如在2个N上都引入 甲基或其他烷基，那么可转成具有惊厥作用的药物。3位O原子以电子等排体S原子取代，那么增大脂溶性，药物起效作用时间短。如：Thiopental Sodium硫喷妥钠为超短时药物。3、药物作用时间与体内代谢关系： 5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径: 当5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易被氧化而消除，因而作用时间长，如：苯巴比妥； 5位取代基为支链烷烃及不饱和烃基时，代谢迅速，主要以代谢产物排除体外，镇静、催眠作用时间短，如：Secobarbital。 总而言之，巴比妥类的构效关系为：R2

5、以甲基取代起效快以硫取代起效快假设RR1=H那么无活性，应有碳数为2-5取代，或有一为苯环取代，R、R1的总数为4-8最好。理化通性1、多为白色结晶，不溶于水2、存在酮式-稀醇式互变异构显酸性，可成钠盐。3、酰脲键的水解性：温度高，pH升高，水解加速。4、酰脲结构可与重金属离子生成沉淀。1与硝酸银、硝酸汞生成白色沉淀。2与吡啶、CuSO4试液生成络合物显色紫色络合物。 5、苯环的取代反响：为含苯基的巴比妥类药物的特有反响。制备苯基丙二酸二乙酯 烃化 与脲缩合:使2位氢成盐巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯合成法苯巴比妥Phenobarbital化学名：5乙基5苯基2，4，61H， 3H，5H嘧

6、啶三酮分子中存在互变异构，烯醇式显酸性，可与NaOH、Na2CO3生成钠盐，溶于水作注射用药，与酸作用或吸收CO2析出苯巴比妥，因钠盐水溶液易水解，须制成粉针剂。作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层兴奋性下降，产生镇静、催眠及抗惊厥作用，可作催眠药和治疗癫痫大发作。异戊巴比妥Amobarbital5乙基53甲基丁基2，4，61H，3H，5H嘧啶三酮白色结晶性粉末，一般用其钠盐，常制成注射剂使用。巴比妥类药物的代谢主要是5位取代基上氧化和环的水解。叔碳原子易氧化生成羟基，为中等时效药物。发现1903 年 巴比妥1912年 苯巴比妥被用于临床约2500种巴比妥类化

7、合物被合成和研究约50种在市面上销售制备：采用巴比妥类药物合成通法。巴比妥类药物分类长时 巴比妥Barbital 苯巴比妥Phenobarbital中时 异戊巴比妥Amobarbital 环己巴比妥Cyclobarbital短时 司可巴比妥Secobarbital 戊巴比妥 Pentobarbital超短时 海索巴比妥Hexobarbital 硫喷妥钠Thiopental Sodium 2. 易产生耐受性和成瘾性3. 服药后次日有头晕和疲倦的副作用 因此引起人们对非巴比妥类催眠药的研究。巴比妥类药物的缺点苯二氮卓类 含有5苯基苯并二氮卓母核的镇静、催眠药。开展 作用机理与体内代谢 构效关系 理

8、化通性开展 苯二氮卓类为20世纪60年代以来开展起来的一类镇静、催眠抗焦虑药。本类药与巴比妥类药或其它镇静催眠药比较，具有选择性高，平安范围大，对呼吸抑制小，不影响肝药酶活性，大剂量不引起麻醉，长期应用虽可产生耐受性与依赖性，但相对发生率低等优点，因此是目前临床上首选的药物。 最早用于临床的是氯氮卓(Chlordiazepoxide1960年，在对其结构改造过程中发现分子中氧和脒都不是活性的必需局部，进一步研究发现后，合成出许多同型物和类似物。如硝西泮Nitrazepam，硝基安定、地西泮Diazepam，安定、氟西泮Flurazepam，氟安定等。ChlordiazepoxideNitraz

9、epam Diazepam Flurazepam 在研究这类药物的体内代谢后发现，它们在体内大局部都经过生物转化，如脱甲基、氧化等，生成的活性代谢物不仅催眠作用较强切毒副作用较小，临床常用的有奥沙西泮Oxazepam，去甲羟安定、替马西泮Temazepam，羟安定、劳拉西泮Lorazepam，去甲氯羟安定等。Oxazepam Temazepam Lorazepam 在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力，生理活性较一般苯二氮卓类药物强，用药剂量小,如三唑仑Triazolam，艾司唑仑Estazolam，舒乐安定。Triazolam Estazo

10、lam 将苯二氮卓的苯核用噻吩置换，仍保存苯二氮卓的安定作用，如依替唑仑Etizolam、溴替唑仑Brotizolam。 Etizolam Brotizolam主要用做抗焦虑药 镇静催眠药 在4，5位并入四氢恶唑环获得较好效果的镇静催眠药卤沙唑仑Haloxazolam，抗焦虑药美沙唑仑Mexazolam等。它们可视为前药，其中含氧环可在代谢过程中除去。Haloxazolam Mexazolam 自肝脏代谢为仍有活性的 氯去甲安定和氯去甲羟安定。作用机理与体内代谢 1、作用机理 本类药物选择性的作用于大脑边缘系统，与中枢苯二氮卓受体结合而促进氨基丁酸GABA的释放，增强GABA神经传递功能和突触

11、抑制效应，还能增强GABA与GABAA受体的结合。 Diazepam 苯二氮卓受体 结合GABA释放增加为中枢抑制性递质 GABAA受体+ 结合 产生抑制效应2、体内代谢以长链烃基取代，如环丙甲基，可延长作用2、体内代谢 口服后12h内从胃肠道吸收，24h内血浓度达顶峰。主要在肝脏代谢，代谢的途径相似，主要有N-1去甲基、C3羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物复原、1，2位开环等。构效关系1、结构中含5-苯基-苯并二氮卓母核。七元亚胺内酰胺环，引入吸电子基团明显增强活性2、4，5位双键被饱和并骈入四氢恶唑环，增加镇静作用，抗抑郁为活性必需结构。3、C7位有较强吸电子基时镇静催眠作用增强，次序NO

12、2CF3BrCl。引入吸电子基团明显增强活性。4、5-苯基的2位引入吸电子基增强活性，ClFBrNO2CF3H。以长链烃基取代，如环丙甲基，可延长作用七元亚胺内酰胺环为活性必需结构引入吸电子基团明显增强活性引入吸电子基团明显增强活性4，5位双键被饱和并骈入四氢恶唑环，增加镇静作用，抗抑郁理化通性 本类药物为白色或类白色结晶性粉末，在酸或碱中加热那么发生1，2位和4，5位的水解反响，生成二苯甲酮衍生物。去甲安定类如奥沙西泮，水解产物具有芳伯氨基，经重氮化后与萘酚偶合，生成橙色的偶氮化合物，三唑类因1，2位并合杂环，水解稳定性增加。 地西泮Diazepam 1、水解性 2、碘化铋钾沉淀反响：本品稀

13、盐酸溶液加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀B HBiI4。 3、地西泮不是手性分子，但有两个构象异构体船式构象，两者在室温很容易转换，因此不能确定哪一种优先与受体结合。 制备 酒石酸唑吡坦Zolpidem Tartrate 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药。可选择性的与苯二氮卓类1受体亚型相结合，镇静催眠作用很强。 口服吸收快，在肝脏进行首过代谢，生物利用度为70%。 水合氯醛Chloral Hydrate 化学名：2，2，2-三氯-1，1乙二醇1、性质1能形成分子内氢键。 2氧化分解氧化后pH值降低，遇热可促使分解，因此本品不宜用热水或加热溶解。3生成异腈的反响可供鉴别2、制备第二节 抗癫痫药

14、 Antiepileptics 癫痫是一种常见的神经系统疾病，是由于脑局部神经元兴奋性过高产生的高频异常放电而出现的大脑功能失调综合征。 临床上常根据其发作时的病症表现分为大发作、小发作、精神运动性发作发作时突然意识模糊，伴有无意识动作，幻觉及遗忘等，每次持续数分钟至数日不等、局限性发作和癫痫持续状态。 分子中具有以下结构的化合物多有抗癫痫作用：药物类型 X巴比妥类 CONH2，6-哌啶二酮类 CH2CH2乙内酰脲类 NH恶唑烷酮类 O丁二酰亚胺类 CH2 目前临床上常用的抗癫痫药物，按化学结构可分为：1具有环内酰脲结构类似物的乙内酰脲类、巴比妥类、氢化嘧啶二酮类；2苯骈二氮卓类；3其他类苯妥英钠 Phenytoin Sodium 化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐一理化性质 1、吸收CO2析出沉淀2、银盐沉淀反响 3、本品与吡啶硫酸铜试液反响显蓝色。4、水解反响该反响可用于鉴别。二作用和代谢葡萄糖醛酸结合物三制备安息香缩合pH78105,8h104108重排 第一步安息香缩合反响须在NaCN催化下才能进行，而氰化物为剧毒品，使用不便。近据报导，硫胺VitB1作为一种辅酶亦可催化这种反响。这是生化反响用于合成的一个例子。此法不仅没有毒性，而且反响条件温和，收