《胰高糖素样肽

1、219.胰高糖素样肽-1 （ GLP-1 ）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识（2020）要点迄今，我国已批准7种GLP-1RA用于临床治疗T2DM （表3）。根 据分子结构特点，GLP-1RA可分为基于人GLP-1结构的GLP-1RA和基 于exendin-4结构的GLP-1RA，前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那 鲁肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高（90%），其中贝那鲁 肽与人GLP-1的同源性为100%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球 （周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-1 的同源性约为50%。根据药代动力学特点，GLP-1RA可分为短效、长

2、效及超长效制剂，短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，一 般需要每日13次皮下注射；长效制剂包括利拉鲁肽，需要每日1 次皮下注射；超长效制剂包括度拉糖肽、艾塞那肽周制剂及聚乙二醇 洛塞那肽，一般需要每周1次皮下注射。二、GLP-1RA治疗T2DM的降糖疗效和安全性GLP-1RA单药治疗的临床研究证据：GLP-1RA与二甲双胍联合治疗的临床研究证据：二甲双胍联合SU或噻唑烷二酮类（TZD）基础上加用GLP-1RA 治疗的临床研究证据：GLP-1RA与SGLT2i联合治疗的临床研究证据：GLP-1RA与基础胰岛素联合治疗的临床研究证据:三、GLP-1RA降糖之外的作用减轻体重：GLP-1RA降

3、低血糖的同时还具有减重作用。降低血压和改善血脂谱：在T2DM患者中，GLP-1RA可降低血压和改善血脂谱。对胰岛p细胞功能的影响：动物实验和体外研究显示，GLP-1 及其类似物不仅具有葡萄糖浓度依赖性增强胰岛素分泌的作用，还可 以促进胰岛p细胞增殖和再生，减少p细胞凋亡。四、GLP-1RA对心血管和肾脏结局的影响基于目前已完成的CVOT研究结果，在我国已获批的GLP-1RA中， 利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用，而利司那肽和艾塞那 肽的心血管效应则为中性。贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT研究数据。对于合并动脉粥样硬化性心血管病疾（ASCVD）或心血管风险极 高危的T2DM

4、患者，无论基线HbA1c或个体化HbA1c目标值如何， 建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险。 GLP-1RA可否用于T2DM患者CVD的一级预防尚难下定论。美国心脏学会和美国心力衰竭学会共同发布的关于T2DM和HF 的科学声明认为，GLP-1RA可以用于具有HF风险的T2DM患者，但 不能预防HF； T2DM合并HFrEF患者在失代偿期使用GLP-1RA时需谨 慎。慢性肾脏疾病（CKD）与CVD发生风险增加密切相关。CVOT的 次要终点或探索性终点分析结果显示，GLP-1RA可减少T2DM患者尿 白蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益。从心血管保护和改善血糖控制的角

5、度，T2DM合并CKD患者可以 考虑使用GLP-1RA治疗。五、GLP-1RA在T2DM特殊人群中的应用及注意事项伴有肝、肾功能不全的患者：各种GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，在肾功能不全患者中 的使用也有所区别，国内上市的GLP-1RA （除贝那鲁肽缺乏研究数据 外）均可用于轻、中度肾功能不全患者，其中利拉鲁肽和度拉糖肽可 用于重度肾功能不全患者，但终末期肾病患者禁用。利拉鲁肽可用于 轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的 限制（表4）。老年患者：儿童和青少年患者：妊娠或哺乳期妇女：伴有非酒精性脂肪性肝病的患者：六、GLP-1RA的禁忌证、不良反应及应对禁忌证：

6、（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。（2）有甲状腺髓样癌病史或家族史患者。（3）多发性内分泌腺瘤病2型患者。不良反应及应对：（1）胃肠道反应：临床使用可从小剂量起始，逐渐加量，不耐 受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP-1RA所致的胃肠道反应 可能会加重T2DM合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病） 患者的胃肠道不适，故此类患者不推荐使用。（2）低血糖：GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降 糖药物（如SU、胰岛素）联用时低血糖的发生风险增加。如果患者 已经采用不包含GLP-1RA在内的二联或三联降糖治疗方案且HbAlc 已达标，而基于患者的合并症情况（如合并

7、ASCVD、CKD或肥胖）需 要加用GLP-1RA时，可以考虑停用一个二甲双胍以外的降糖药物或减 少其剂量。（3）急性胰腺炎：出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高 风险的T2DM患者使用GLP1RA。七、GLP-1RA治疗的依从性良好的依从性有助于T2DM患者血糖控制达标，从而改善临床结 局。患者对GLP-1RA的依从性不仅归因于注射频次和注射装置操作的简便性，而且还 源于显著的降糖疗效、较轻的胃肠道反应、兼具减重等综合临床获益 及良好的费效比等。选择疗效好、患者容易坚持且经济负担较小的药 物，可以有效提高患者的依从性和满意度，从而提高血糖控制达标率。八、小结与展望GLP-1RA不仅降糖疗效确切，还具有许多降