《生物制药工艺学》课件第一章 绪论

1、生物制药工艺学目录第一章 生物制药概论第二章 微生物发酵制药工艺学第三章 基因工程制药第四章 抗体药物第一章 生物制药概论第一节 生物药物的来源、特性、分类与制备第二节 国内外生物制药技术发展概况第一节 生物药物的来源、特性、分类与制备 生物药物的定义 生物药物的来源 生物药物的特性 生物药物的分类 生物药物的制备原理一：生物药物的定义生物技术制药就是用生物技术制造药物。生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等学科的研究成果，利用生物体、生物组织、细胞、体液等，生产制造或从中分离得到的，用于预防、治疗、诊断功能的药物。包括多肽、蛋白质、酶和核酸以及具有生物活性的初级代谢和次级代谢产物天然活性化

2、合物及其类似物。生物技术制药与生物制品药物生物技术药物生物制品重组蛋白质是是单克隆抗体是是从天然材料中直接提取的多肽、蛋白质是否治疗性基因药物是是反义寡核苷酸（直接化学合成）是否反义寡核苷酸（直接化学合成）是是直接化学合成多肽否否从天然材料中获得抗生素是否植物来源的天然药物是否细胞或组织制剂是否二：生物药物的来源 从天然的生物材料为主，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物中制取而来。三：生物药物的特性药理学特性生产制备过程中的特性检验上的特殊性1、药理学特性治疗的针对性强-如细胞色素C，对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效。药理活性高。兼具营养价值-生物药物中的蛋白质、核酸、脂类、脂类，在

3、具有药理作用之外，还均具有营养作用。毒副作用相对较小。常常出现异体蛋白的免疫反应+过敏反应。2、生产制备过程中的特性原料中有效物质含量很低-胰腺中胰岛素含量只有0.002%。稳定性较差-生物活性物质受到温度、PH值改变、压力、酶作用时常常失活和变性。容易腐败-生物药物容易吸潮、长菌，从而腐败而失去药理作用。注射用药有特殊要求-生物制剂由于易被胃肠道中的酶所分解，因此常常做成注射用药。注射用药必须做到无热源、不过敏、无不溶性颗粒。3、检验上的特殊性均一性检验。安全性检验。稳定性检验。有效性检验。理化检验。生物活性检验。四：生物药物的分类按药物的化学本质来分类按药物的来源来分类按药物的生理功能和用

4、途分类1、按药物的化学本质来分类氨基酸及其衍生物类药物。多肽和蛋白质类药物 ：蛋白质类药物有白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素，多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。酶与辅酶类药物：消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。核酸及其降解物和衍生物类药物：DNA、RNA、多聚核苷酸、单核苷酸、碱基， 5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤。糖类药物 ：以粘多糖为主。脂类药物 ：脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。细胞生长因子类药物：基因工程白细胞介素（II L）。红细胞生成素（ EPO）干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子。2、按药物的来源来分类人体组织来源的生物药物 ：人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。动物组织来源的生物药

5、物：蛇毒、蜂毒。植物组织来源的生物药物：是中草药的主要成份。微生物来源的生物药物：抗生素、氨基酸、维生素、酶。海洋生物来源的生物药物：种类繁多、成份复杂。3、按药物的生理功能和用途来分类治疗药物 ：各类临床用药。预防药物 ：疫苗、菌苗、类毒素诊断药物 ：免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。其它生物医药用品：保健品、化装品、食品、医用材料和敷料。五：生物药物的制备原理生物药物原料的选择、预处理、与保存方法。生物药物的提取方法。生物药物的分离纯化方法。1、原料选择有效成份含量高原料丰富易得杂质含量少原料成本低。植物原料应注意采收的时期，以免有效成份积累不足。

6、动物原料要注意动物的年龄和性别。微生物原料应注意其对数生长期。2 、原料预处理动物原料采集后应立即去除结缔组织、脂肪组织，并就地冷冻。植物原料采集后就地除去不用的部分。微生物材料采集后应将细菌细胞和培养液分开，并进行保鲜处理。3原料保存方法冷冻法常用-40 进行速冻。有机溶剂脱水法常用的有机溶剂是丙酮，因为它对于没有破坏作用，如用它来保存脑垂体。防腐剂保鲜如用乙醇、苯酚，该方法适用于液体原料，如发酵液、提取液。生物组织与细胞和破碎磨切法-组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、匀质机、球磨机、乳钵。压力法-加压破碎、减压破碎反复冻融法超声波震荡破碎法自溶法酶解法2：有效成份的提取提取试剂-水、缓冲溶液、盐

7、溶液、乙醇、氯仿、丙酮。提取方法-盐析、萃取、渗透、过滤。（三）生物药物的分离纯化方法蛋白质药物的分离纯化方法核酸类药物的分离纯化方法糖类药物的分离纯化方法脂类药物的分离纯化方法氨基酸药物的分离纯化方法1：蛋白质药物的分离纯化方法沉淀法按分子大小分离按分子所带电荷进行分离层析法分离2：核酸类药物的分离纯化方法提取法生产方法-先取得核酸与蛋白质的复合物，再解离核酸与蛋白质，然后分离RNA与DNA。发酵法生产方法-主要用于生产单核苷酸。3：糖类药物的分离纯化方法生产方法非降解法 -主要用于提取动物组织中的粘多糖，提取所采用的溶剂是水、盐溶液。降解法 -主要用于提取结合牢固的粘多糖，如从软骨中提取硫

8、酸软骨素就是采用碱降解法，提取与蛋白质结合的多糖则常常采用酶解法。分离方法沉淀法 -乙醇沉淀是最常用的方法，44-55倍量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完全沉淀。离子交换层析法 -采用阴离子交换剂，如Dowex-II-X2离子交换树脂、DEAE-离子交换纤维素等。洗脱液用氯化钠溶液进行梯度洗脱。4：脂类药物的分离纯化方法提取方法-常用的溶剂有氯仿、甲醇。纯化方法沉淀法，利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其）沉淀。吸附层析法，常用的吸附剂有硅胶、氧化铝。）洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱，非极性的脂肪先流出，极性的脂肪后流出。离子交换层析法，如TEAE-纤维素对于分离脂肪酸和胆汁酸特别有效。

9、5：氨基酸药物的分离纯化方法蛋白质水解法 -有酸水解、碱水解、酶水解三种方法，其中以盐酸水解最为常用。盐酸水解的优点是水解迅速、完全、产物全部是L-型氨基酸、盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏、丝氨酸部份被破坏。碱水解易产生消旋作用，故较少使用。酶水解常常不够完全彻底。发酵法 -利用细菌发酵、提取生产氨基酸。化学合成法 -一般得到的是DLDL-氨基酸，需要进行异构体拆分。酶促合成法 -通过酶工程来生产氨基酸，特点是工艺简单、转化率高、副产物少、易提纯。氨基酸的分离方法沉淀法 -依据不同氨基酸的溶解度差异进行沉淀分离。吸附法 -利用活性炭对其进行吸附。离子交换法 -常用离子交换剂为强酸性阳离子交换

10、树脂，洗脱方法主要采用PHPH梯度洗脱。第二节 国内外生物制药技术发展概况1、美国（1）1991年生物技术产品的销售额为59亿美元（2）1996年达101亿美元（3）1997年达130亿美元（4）2000年达500亿美元 2、日本（1）1991年生物技术产品销售额为2648亿日元、（2）19966年达6552亿日元。美国已批准了 5656种生物制剂部分摘录产品 公司 主要适应症 -人胰岛素 Eil Lilly 糖尿病人生长激素 Eil Lilly 儿童生长激素缺乏症&干扰素2 Hoffmann-La Rocke 白血病干扰素-2b Schering -Plough 白血病、爱滋病、肝炎小鼠抗

11、CO3单抗 Ortho Biotech 肾、心移植排斥反应乙肝疫苗MSDMS DMerckMerck 乙型肝炎t-pA（alteplaltepl-asease） Genentech 急性心肌梗死、肺栓塞B型嗜血性流感疫苗 Praxis Biologics B型嗜血性流感美国已批准了 56种生物制剂部分摘录产品 公司 主要适应症-EPOOrtho BiotechOrtho 慢性肾衰竭贫血a-n3干扰素 Interferon Sciences 性疣r-1b1b干扰素 GenentechGenentech 类风湿rG-CSF Amgen 化疗所致的白细胞减少GMGM-CSFCSF Immunex 自体骨髓移植白细胞介素 2 Chiron 转移性肾癌凝血因子 VII Genetics Institute 血友病我国目前能