肝硬化概念和生理功能及诊断

1、肝硬化概念和生理功能及诊断概念 是由一种或多种病因长期或反复作用，引起肝脏弥漫性损害。是一种常见的慢性肝病。 病理：肝细胞变性、坏死、再生、结缔组织增生及纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏变形，变硬。 临床：肝功能损害、门脉高压。肝脏的生理功能 肝脏是人体最大的腺体，它在人类三大物质的代谢胆汁生成解毒凝血免疫热量产生及水与电解质的调节中,均起着非常重要的作用，因些有人把肝脏称做人体内的一个巨大的“化工厂”，肝内进行的生物化学反应达500种以上，其主要生理功能是： 一代谢功能糖代谢： 糖元的合成和分解。食物中的淀粉和糖类，消化后变成葡萄糖经肠道吸收，肝脏将它合成肝糖原贮存起来；当机

2、体需要时，肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用,当血液中血糖浓度变化时，肝脏具有调节作用。 糖酵解、糖异生、氧化等 ， 保持血糖的稳定。脂肪代谢： 肝在脂类的消化、吸收、运输、分解与合成中均起重要作用。 肝是合成胆固醇与磷脂的重要器官。 脂肪酸分解酮体的生成与氧化脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行。 肝合成VLDL、HDL、LACT，参与脂肪和胆固醇的运输。蛋白质代谢：肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官；球蛋以外的球蛋白酶蛋白及血浆蛋白的生成维持及调节都要有肝脏参与；除分支氨基酸外，其它氨基酸代谢如脱氨基反应的场所尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行。维生素代谢：许多维生素如A、E、D和k的合成与储

3、存均与肝脏密切相关，肝脏明显受损时会出现维生素K代谢异常。V-K是凝血因子、发挥功能不可缺少。将维生素D转化为1.25-OH-D3.激素代谢：肝脏参与激素的（转化、降解和）灭活，当肝功长期损害时可出现性激素失调，往往有性欲减退，腋毛、阴毛稀少或脱落。、睾丸萎缩，乳房发育；月经不调，还可出现肝掌及蜘蛛痣等。二胆汁生成和排泄 胆红素的摄取结合和排泄。Hb血红素胆红素。 胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担。胆固醇胆汁酸。同时是处理体内的胆固醇的主要环节。 肝细胞制造分泌的胆汁，经胆管输送到胆囊，胆囊浓缩后排放入小肠，帮助脂类物质的消化和吸收。如果没有胆汁，食入的脂肪约有40%从粪便中丢失，而且还伴有脂溶

4、性维生素的吸收不良，如维生素ADEK。三解毒作用 人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物毒素、药物的代谢和分解产物，均在肝脏解毒。 通过生物转化作用对内源性和外源性非养物质进行转化。增高溶解度，降低毒性，促进其排出体外。 生物转化过程：一相氧化、还原、水解反应，二相结合反应。四免疫功能 肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统，它能通过吞噬隔离和消除入侵和内生的各种抗原。五凝血功能 几乎所有的凝血因子都由肝脏制造，肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用。肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行，临床上常见有些患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。六其它 肝脏参与人体血容量的调节

5、热量的产生和水、电解质的调节。如肝脏损害时对钠钾铁磷等电解质调节失衡，常见的是水钠在体内潴留，引起水肿、腹水等。病因和发病机制 病毒性肝炎酒精中毒：80g/d, 10年血吸虫病胆汁淤积循环障碍工业毒物、药物营养障碍 代谢障碍 血色病 肝豆状核变性 Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏免疫紊乱 自身免疫性肝炎 原因不明 非酒精性脂肪性肝炎1、病毒性肝炎 我国以病毒性肝炎所致的肝硬化最为常见，主要为乙型及丙型病毒性肝炎，尤其是慢性活动性肝炎阶段。肝炎发展到肝硬化的病程，可短至数月，长至数拾年。【病因和发病机制】2、 酒精中毒 北美，西欧，则以酒精性肝硬化多见。50-90%。长期大量饮酒，酒精的中间代谢产物

6、乙醛对肝脏的直接损害，经脂肪肝而发展为肝硬化是酒精性肝硬化的主要发病机理。3、 血吸虫病 血吸虫虫卵寄生在门静脉及分枝，虫卵及其毒性产物的刺激，引起大量结缔组织增生，导致血吸虫病性肝纤维化。4、化学毒物或药物 长期服用异烟肼、四环素、双醋酚汀、甲基多巴、甲氨喋呤等，或长期反复接触某些化学毒物如四氯化碳、磷、砷、氯仿等。患病毒性肝炎者用药要注意。5、胆汁郁积 胆汁性肝硬化（肝内、肝外）。自身免疫性胆汁性肝硬化。结石、肿瘤等。胆红素、胆汁酸的毒性作用。6、循环障碍 淤血性肝硬化。慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎和各种病因引起的肝静脉阻塞综合症(Budd-Chiari综合征）。肝静脉和下腔静脉阻塞。

7、7、代谢障碍 肝豆状核变性（铜代谢）、血色病（铁代谢）， Alpha1-抗胰蛋白酶缺乏等。血友病、遗传性出血性毛细血管扩张症、半乳糖血症等。 8、营养不良 长期营养不良， 特别是蛋白质、B族维生素、维生素E和抗脂因子如胆碱等缺乏时， 能引起肝细胞坏死、脂肪肝， 直至发展为营养不良性肝硬化。9、 免疫紊乱 自身免疫性肝炎 10、其它原因不明隐原性肝硬化病理分型1、 小结节性肝硬化 最常见，结节直径 3-5mm 2、 大结节性肝硬化 结节大小不等，直径 1-3cm3、 大小结节混合性肝硬化4、 不完全分隔型肝硬化小结节性肝硬化大结节性肝硬化 大小结节混合性肝硬化再生结节混合型肝硬化结节性肝硬化大体

8、标本结节性肝硬化大体标本肝硬化病理酒精肝大体病理标本 病理 病理演变过程： 肝细胞坏死、支架塌陷 再生结节形成 假小叶形成 肝内血管改变、肝血循环障碍 门脉高压各种原因肝细胞弥漫变性坏死,肝小叶纤维支架塌陷纤维组织增生、肝细胞结节状再生损伤与修复反复交替肝小叶结构改建、肝血液循环途径改建, 肝变形、变硬门静脉高压症、肝功能不全 大体形态改变 早期肿大。 晚期缩小、质硬、轻。 组织学改变 假小叶取代正常肝小叶 组织学改变组织学改变【临床表现】 起病与病程发展一般均较缓慢，可隐伏35年或十数年之久。 分为肝功能代偿与失代偿期 。 一、代偿期 以疲倦乏力、食欲减退及消化不良为主。因劳累或伴发病而加重

9、。 1、症状轻、间歇性、无特异性。部分病例呈隐匿性经过， 只是在体格检查、因其他疾病进行手术，甚至在尸检时才被发现。 2、乏力、食欲减退出现早。 3、消化道症状：恶心、腹胀、腹痛、腹泻。 4、肝脾轻度肿大。 5、肝功能检查结果可正常或轻度异常。 二、 失代偿期 （一） 肝功能减退 （二） 门脉高压症 （三） 全身多系统表现（一） 肝功能减退1、全身症状 一般情况与营养状况较差。消瘦、乏力、精神不振、肝病面容、皮肤干枯或浮肿等。以下为肝功减退,双下肢凹陷性水肿皮肤干枯粗糙，面色灰暗黝黑。肝病面容2、消化道症状 食欲不振、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、黄疸。胃肠道粘膜淤血水肿、消化吸收功能障碍、肠道菌群

10、失调。3、出血倾向和贫血 常有鼻衄、齿龈出血、皮肤淤斑和胃肠粘膜糜烂出血等。出血倾向主要由于肝脏合成凝血因子的功能减退 脾功亢进所致血小板减少 毛细血管脆性增加。 患者尚有不同程度的贫血，多由营养缺乏、肠道吸收功能低下、脾功亢进和胃肠道失血等因素引起。出血和贫血出血倾向4、内分泌失调(三高二低） 雌激素 可在面部、颈、上胸、背部、两肩及上肢等有腔静脉引流区域出现蜘蛛痣和或毛细血管扩张、肝掌。 女性月经不调、闭经、不孕等 。 雄激素 睾丸萎缩、性欲减退、毛发脱落、男性乳房发育等。 （灭活）醛固酮 、抗利尿激素 腹水形成。 肾上腺皮质激素 促黑素细胞激素增加，皮肤色素沉着、面色黑黄、灰暗无光-肝病

11、面容。 糖尿病的患病率增加胰岛素灭活减少 甲状腺激素：总T3、游 T3降低，游T4正常/偏高。 因雌激素灭活减少,男性乳房发育图示男性乳房发育和腹壁静脉曲张 手掌大、小鱼际肌和指端部发红称肝掌蜘蛛痣图示肝掌和蜘蛛痣5、不规则低热致热因子灭活降低、继发感染6、低蛋白血症7、胆红素代谢异常：黄疸二、门脉高压症 三大临床表现1、 侧支循环建立和开放(门静脉压力增高，超过1.96kpa(200mmH2O)时) 食管胃底静脉曲张 腹壁静脉曲张 痔静脉扩张2、 脾肿大3、 腹水1、 侧支循环建立和开放(门静脉压力增高，超过1.96kpa(200mmH2O)时) （1） 食管胃底静脉曲张 （2） 腹壁静脉曲

12、张 （3） 痔静脉扩张肝静脉回流受阻时侧支循环血流方向示意图痔静脉(丛)曲张脐静脉丛扩张致腹壁静脉曲张食管胃底静脉(丛)曲张（3） 痔静脉扩张 食管胃底静脉曲张 腹壁静脉曲张 痔静脉扩张痔静脉扩张 痔静脉扩张 食管胃底静脉曲张 腹壁静脉曲张 痔静脉扩张常为中度脾肿大，部分可达脐下，主要原因为脾脏淤血，毒素及炎症因素引起，网状内皮细胞增生也有关系。脾脏多为中等硬度，表面光滑，边缘纯圆，大脾可触及脾切迹。上消化道大出血时，脾脏可暂时缩小、甚至不能触及，这对鉴别确定食管静脉曲张破裂出血有很大的价值。脾肿大常伴有白细胞、血小板和或红细胞减少，称为脾功能亢进。2、 脾肿大体检脾大3、 腹水形成原因：门脉

13、压力增高 300mmH2O ,生成肝淋巴液血浆胶体渗透压降低 低蛋白血症30g/L 体液因素 有效循环血容量不足，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，钠水重吸收增加。 其它因素 继发性醛固酮及抗利尿激素 ，水钠潴留 心房钠尿肽相对不足。 腹水形成的机制：钠、水的过量潴留门脉高压：PVP300mmH2O低白蛋白血症: 500 x106 /L ， PMN250 x10 6/L（多形核白细胞） 血性腹水应疑为癌。五、 B超检查 肝脾大小、形态(早期:肝回声强、粗大,脾大不能触及,但B超可发现) 门静脉 大于14mm、脾静脉增宽。脾厚大于40mm 腹水(晚期肝缩小、门静脉增宽、腹水)。乙肝后肝硬化失代偿期

14、，可见肝脏萎缩，大量腹水 六、食管吞钡X线检查食管静脉曲张呈蚯蚓状或虫蚀样。胃底静脉曲张呈菊花样充盈缺损。 X线钡餐见蚯蚓样食管下1/3增宽, 充盈缺损七、 胃镜检查 静脉曲张部位、程度。 上消化道出血时明确出血部位。胃镜下见食管静脉曲张,右图为中度曲张,见4条曲张静脉,直径小于5mm重度食管静脉曲张,结节状,表面透见蓝色,直径6mm以上八、 肝穿活检 可早期发现及确定诊断。见假小叶形成九、 腹腔镜检查 观察肝外形、表面、色泽、边缘及脾等改变。 可行活检。 【诊断】失代偿期肝硬化，根据临床表现和有关检查常可作出诊断。肝硬化的主要诊断依据是：病史 病毒性肝炎（乙型及丙型）史、血吸虫病、酗酒及营养

15、失调史。肝脏可稍大，晚期常缩小、质地变硬、表面不平。肝功能减退。门静脉高压的临床表现。肝活检有假小叶形成。Child-Pugh分级标准 Child-Pugh分级标准是一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准。该标准最早由Child于1964年提出，当时Child将患者5个指标（包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间）的不同状态分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害（分数越高，肝脏储备功能越差）。但由

16、于患者的一般状况项常常不易计分，随后Pugh提出用肝性脑病的有无及其程度代替一般状况，即如今临床常用的Child-Pugh改良分级法，其具体分级标准如下表： 注： 如果是PBC（原发性胆汁性肝硬化）或PSC（原发性硬化性胆管炎）： 总胆红素（umol/L）：1768为1分，68170为2分，170为3分； 分级： A级：56分 B级：79分 C级：10分(包括10分） Child-Pugh分级标准自提出以来，一直受到临床医学工作者的广泛认同，并因此为肝硬化患者治疗方案的选择提供了较具体的临床参考，具有重要的临床价值。临床常用肝功能分级标准Child-Pugh分级(A级: 56 分； B级: 7

17、9 分； C级: 1015 分) 项目分数123胆红素（umol/L）51白蛋白（g/L）35283528凝血酶原时间（延长秒数）6腹水无少多肝性脑病无12期34期鉴别诊断 （一） 肝脾肿大的鉴别 慢性肝炎 原发性肝癌 华支睾吸虫病 （二） 腹水及腹胀的鉴别 结核性膜炎 缩窄性心包炎 慢性肾炎 腹腔内肿瘤及卵巢囊肿（三） 与肝硬化并发症的鉴别 上消化道出血 消化性溃疡、出血性胃炎、癌等。 肝性脑病 低血糖、尿毒症、糖尿病等。 功能性肾衰竭 慢性肾炎、急性肾小管坏死等。【治疗】 一、一般治疗 休息 代偿期 劳逸结合。 失代偿期 卧床休息为主。 饮食 高热量、高蛋白质、维生素丰富易消化食物。 肝性

18、脑病先兆 限制蛋白质。 腹水时 少盐或无盐饮食。 忌酒。 二、 支持治疗 失代偿期宜输液补充能量。 补充维生素C、胰岛素、氯化钾。 维持水电解质和酸碱平衡。 补充白蛋白、血浆。三、 药物治疗 无特效药。 用药原则 少用药、用必要药。 不宜滥用“护肝药”。 保护肝细胞的药物 如肝泰乐、还原型谷胱甘肽、甘草制剂等。 抗病毒治疗1、核苷类 拉米夫定 100mg qd 阿德福韦酯10mg qd 恩替卡韦 0.5mg qd 替比夫定 替诺福韦2、聚乙二醇干扰素抗病毒的指征：肝功较好，无并发症的乙肝肝硬化患者 大三阳HBeAg+：HBV-DNAnX105copy/ml 小三阳HBeAg -：HBV-DNA

19、nX104copy/ml 肝功失代偿乙肝：HBV-DNA阳性，ALT正常或升高乙肝疫苗接种方法：一次 10g 时间：0、1、61.之前尚未完成乙肝疫苗接种者，接种疫苗前需进行化验，如果乙肝三系统检查均为阴性，转氨酶正常，应按0-1-6程序全程接种乙肝疫苗，接种完第一针乙肝疫苗间隔一个月后接种第二针，间隔6个月后接种第三针。对于新生儿，如果父母双方均无乙肝，应在该新生儿出生后尽快（24小时内）注射第一针，1个月后打第二针，6个月后打第三针。2.之前接种过乙肝疫苗者，乙肝疫苗的续种时间，则应参考机体乙肝保护性抗体的强弱程度（因为接种乙肝疫苗产生的乙肝保护性抗体，并不会终身存在）：如乙肝保护性抗体滴

20、度10国际单位/毫升时则可不必接种；如果抗体滴度10国际单位/毫升，特别是5国际单位/毫升时则需及时补种乙肝疫苗，以增强抗体抵抗乙肝病毒的能力。一般来讲，乙肝疫苗全程接种完3针，1个月后97%的接种者都可测到表面抗体，在第2年抗体滴度不会明显减弱，仍会保持在这一较高水平，第3年乙肝保护性抗体维持率就会降到74%，抗体滴度开始逐渐下降（有些人接种后可维持10年左右的时间）。 乙肝疫苗3.目前使用的乙肝疫苗分为：重组乙型肝炎疫苗（酿酒酵母、汉逊酵母）和重组乙型肝炎疫苗（中国仓鼠卵母细胞 (CHO) ）3种。 10g用于常规免疫，20g用于母婴阻断。4.对乙肝表面抗原（HBsAg）阳性母亲的新生儿，

21、应在出生后24小时内尽早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（96%）。24h后80%。总体目标慢性乙型肝炎治疗主要包括：抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗其中抗病毒治疗是关键，只要有适应征，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。抗病毒治疗的一般适应证 一般适应证包括：HBV DNA 105 拷贝/m l (HBeAg阴性者为 104 拷贝/ml)ALT 2ULN；如用干扰

22、素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；(3) 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死。目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物，并各有其优缺点。干扰素类的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。核苷 (酸) 类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。抗病毒治疗的药物选

23、择和流程干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：(1) 治疗前高ALT水平；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝脏纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者 抗病毒治疗的推荐意见 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1普通IFN 5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长52 (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒

24、药物。2PegIFN -2a 180 g，每周1次，皮下注射，疗程1年 (I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。抗病毒治疗的推荐意见 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者3 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次 (每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药 (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。4阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 (II)。5恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1m

25、g)，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 抗病毒治疗的推荐意见 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者1普通IFN 5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (I)。2PegIFN -2a 180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年 (I)。3阿德福韦酯 10 mg，每日1次口服，疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限和ALT正常时可以停药（II）。4拉米夫定 100 mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯 (II)。5恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程可参

26、照阿德福韦酯。四、 腹水的治疗 着重于改善肝功能 （一） 限制钠、水的摄入。 钠盐 500-800mg/d。食盐 水量 1000ml/d，有稀释性低钠血症（125mmol/l)者， 500ml/d 。 15%患者限钠、水后出现自发性利尿。（二）增加钠、水的排出 利尿剂留钾利尿剂 螺内酯排钾利尿剂 呋塞米、氢氯噻嗪。尿钠/尿钾比值 1 螺内酯。尿钠/尿钾比值 1 呋塞米+螺内酯。 剂量比例：100mg/40mg 导泻利尿剂无效时可用甘露醇导泻。（三） 放腹水加输白蛋白 每日或每周3次放腹水4000-6000ml/次。 每次放腹水同时输注白蛋白40g。（四） 提高血浆胶体渗透压 少量多次输注鲜血或白蛋白。 腹水浓缩回输 是治疗难治性腹水的较好办法。 腹水经浓缩处理，再静脉回输。 腹腔-颈静脉引流五、 门脉高压症的治疗 1.手术治疗：根据EV程度、脾脏大小及脾亢程度、上消化道出血的频度及危险性、门脉及食管静脉压力、肝功能状态及肝硬化病