MHC主要组织相容性复合体免疫学ppt课件

1、第八章人类主要组织相容性复合体Laws of transplantation 概 述 组织相容性：组织器官移植的相容性组织相容性抗原系统：与组织相容性相关的抗原系统。主要组织相容性抗原系统：能诱导较强的移植排斥反响的抗原系统。主要组织相容性基因复合体 ( major histocompati-bility comples, MHC： 编码主要组织相容性抗原系统的基因复合体。概 念HLA复合体human leukocyte antigen complex人的MHC，为编码HLA的基因复合体。HLA或 HLA分子human leukocyte antigen人类白细胞抗原, 即人类组织相容性抗原

2、(由HLA复合体编码的抗原分子)HLA复合体与HLA分子第一节 HLA基因构造及多态性HLA-区 HLA-分子 主要编码血清补体成分、转 录因子、热休克蛋白等HLA编码的抗原产物HLA-区 HLA-分子抗原HLA-区 HLAC-分子抗原HLA分区3区一、HLA基因构造及多态性HLA复合体位于第6对染色体的短臂6p21.31上，全长3600kb，共有224个基因座位 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G ClassII Class III Class I第六对 染色体经典和非经典的 HLA-类和类基

3、因HLA-I 基因 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G1、经典HLA-基因座：HLA -A， HLA -B， HLA C。编码HLA-I类分子的链，具有明显的多态性。另一条2微球蛋白编码基因位于第15号染色体。2、非经典HLA-基因座： HLA E、F、G、H、K、L等。编码产物参与病毒的免疫逃逸和母胎耐受，多态性有限。 HLA-II 基因 RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 1、经典H

4、LA- II 基因座： HLA -DP， HLA -DQ， HLA -DR2、非经典HLA- II 基因座： HLA-DN，HLA-DMDO、LAM2、LMP7、 TAP1、TAP2 等9个，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 和 链。LMP-2和LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体proteasome的组成部分，TAP-1和TAP-2编码转肽蛋白transporter in antigen processing，TAP。参与抗原的加工和呈递。非经典HLA-、类基因及类基因一多态性(polymorphism) 多态性指一个群体中的不同个体，所表现的基因型的差别。是群体的概念。 一个基

5、因座上有多个等位基因，对于某一个基因座，每一个体最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。 HLA多态性是群体的概念，不同的个体所表现的基因型不同。二、HLA基因的遗传特征复等位基因multiple allele：在生物群体中，等位基因的成员可以在两个以上，甚至多到几十个。这样，在同一基因座上的许多不同的等位基因就构成了一组复等位基因，其作用类似，都影响同一器官或组织的外形和性质根本内容。等位基因(alleli)：位于一对同源染色体的一样位置上，控制相对性状的一对基因。在二倍体生物的个体中，每一基因座上只需两个等位基因。多基因性：由一组位置相邻的基因座位组成 个体程度概念 1556个基因 密

6、度最大：每15Kb就 有一个基因多态性：一个基因座位上存在多个等位基因 群体概念 极为丰富 HLA-B位点：965种 HLA-DRB1位点：760种多基因性和多态性二连锁不平衡和单体型 MHC基因连锁不平衡:指群体中分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出如今一条染色体的实践配对机率高于实际计算的配对机率。 由于MHC连锁不平衡，MHC严密连锁的基因特定组合的基因是整段遗传的。 单体型遗传：单体型是指同一染色体上HLA复合体不同座位复等位基因的特定组合。某些单体型在群体中可呈现较高的频率，更能显示人种和地理族的特点。 三共显性表达 共显性表达 co-dominant两条染色体同一基因座的每

7、一等位基因不论是杂合子还是纯合子均为显性基因，均能同等表达，两者的编码产物都可以在细胞外表检测到。MHC多态性的意义1. 可以顺应复杂多变的环境，有利于种群的生存和繁衍。MHC决议个体对疾病的易感性,在群体程度上有助于加强物种的顺应才干,推进生命的进化；2.有利于机体对免疫应对的遗传调控；3. MHC成为个体的终身遗传标志；4. 组织器官移植难以找到适宜的供体。一、HLA-I、II类分子抗原第二节 HLA分子的构造及功能构造和分区分布主要生理功能312 MHC-IMHC- II肽结合单位Ig样单位跨膜单位 I和II类MHC分子均由一条链和一条链非共价结合而成。链均为跨膜蛋白，MHC-I的链是可

8、溶性的2微球蛋白 2m ，15号染色体编码，II类分子的链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位、Ig样单位和跨膜单位。一HLA抗原的分子构造和分区抗原结合槽：与抗原肽结合的部位分区HLA分子的功能单位1.抗原肽结合单位多态区：与抗原肽结合的部位，也就是被TCR识别的部位。2.Ig样单位非多态区：与CD4分子或CD8分子结合的部位MHC-CD8，MHC-CD4；-8， -4。3.跨膜单位：由跨膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。TCRMHC抗原肽CDRMHC肽槽与抗原肽结合并将抗原递呈给TCR识别HLA-分子与 HLA-分子的比较类别结构肽结合槽组织分布功 能H LA-

9、(A、B、C)链2m 链1+ 2所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽;与辅助受体CD8结合; (MHC限制)HLA-(DP、DQ 、DR)链 链1+1APC和 活化T 细胞表面识别和提呈外源性抗原肽;与辅助受体CD4结合; (MHC限制)二HLA抗原的组织分布类抗原分布： 广泛分布于体内各种有核细胞外表成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达。二HLA抗原的组织分布类抗原分布： B细胞、单核/M 、树突状细胞、并指状细胞等抗原提呈细胞APC以及血管内皮细胞、精细胞、活化 T细胞外表。二、 HLA分子与抗原肽的相互作用一抗原肽与HLA分子相互作用的分子根底 锚定位: HLA分子肽结合槽内与

10、抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。 锚定残基: 能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。 NH2抗原肽凹槽铆钉侧链MHC-II分子C00H 抗原肽的共同基序 (consensus motif) 即抗原肽共同的氨基酸序列-HLA分子识别抗原肽的分子根底。 MHC-分子与MHC-分子的肽槽比较 MHC-分子的肽槽 MHC-分子的肽槽组成 1、2构造域 1、1构造域外形 两端呈封锁状 两端呈敞开状接纳氨基酸残基数 较少810个 较多1317个锚着位数 2个(P2,P9) 4个(p1,P4,P6,P9) 锚定程度 较深 较浅MHC-分子与MHC-分子的肽槽比较二抗原肽与MHC分子相互作

11、用的特点1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性： HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。2.个体差别性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，呵斥不同个体对同一抗原的应对在强度上出现差别，也即对疾病的易感性不同。抗原肽与MHC分子相互作用的特点3.包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。4.组成共同基序的X氨基酸的可变性一种MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有类似的共同基序 抗原

12、递呈细胞APC获取外源性抗原之后将外来抗原裂解为肽段。抗原肽与MHC-II分子结合，递呈于细胞外表，供CD4+的T细胞经过其TCR和CD4分子识别。三、HLA分子的生物学功能一呈递抗原、参与顺应性免疫应对1、呈递抗原肽供TCR识别-外，-41外源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，经过TAP转运至内质网中，与MHC-I 和 2m结合被递呈于细胞外表，供CD8+的T细胞经过其TCR和CD8分子识别。2内源性抗原递呈途径 I -内， I -8抗原加工相关转运体伴随蛋白钙联素1、抗原肽-MHC-TCR三元体启动免疫应对双识别二参与调理顺应性免疫应对2、MHC是T细

13、胞活化的协同刺激分子 T细胞识别抗原时必需同时识别MHC分子，且再次反响时所识别的MHC分子必需与初次识别时一样，T细胞的这一特性称为MHC约束性或限制性。1M-Th，Th-B之间的相互作用受MHC-类分子约束： 只能在具有一样MHC分子的细胞间进展。3、MHC限制性MHC restriction2TC-靶细胞相互作用受MHC-类分子约束： TC细胞只能杀伤具有一样MHC 类分子的靶细胞参与T细胞分化 HLA参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择,参与T细胞分化及本身耐受的建立。中枢性本身耐受的建立HLA分化免疫细胞带本身抗原的细胞TT正常T细胞本身反响性T细胞诱导同种移植免疫应对HLA在同种

14、移植免疫反响中既是免疫原， 又是靶抗原1、免疫应对基因 Ir基因、免疫抑制基因 Is基因控制免疫应对的强弱。 机制：与HLA分子的抗原呈递功能亲密相关。2、具有不同MHC-类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应对才干不同。二、HLA是疾病易感性个体差别的主要决议者三、HLA复合体参与构成种群基因构造的异质性二作为调理分子参与固有免疫应对1、经典的III类基因编码补体成分，参与炎症反响和免疫学疾病的发生；2、非经典I类 基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体。调理NK细胞和部分杀伤性细胞的活性；3、炎症相关基因参与启动和调控炎症，并在应激反响中发扬作用。第四节 HLA与医学实际一、HLA与器官移植二、HLA分子的异常表达和临床疾病三、HLA和疾病关联四、HLA与以亲子鉴定及法医学一、HLA与器官移植 进展组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反响，其排斥反响的强弱依次为：无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿10090807060504030201001年 同卵双生子N=12HLA一致的同胞N=765尸体捐赠者N=3974HLA不一致的同胞N=951移植物存活率%2年二、HLA异常表达与临床疾病 肿瘤细胞因缺乏HLA-I类抗原，所以细胞毒性T细胞CTL对肿瘤细胞不能识别和杀伤；