3抗精神失常药

1、第15章 抗精神失常药 主讲：张少卓第一节、概 述 精神失常（psychiatric disorders）是由多种原因引起的情感、思维、行为等方面出现异常表现的精神活动障碍性疾病，包括1、精神分裂症2、抑郁症 3、躁狂症4、焦虑症等抗精神失常药抗精神病药抗躁狂症药抗抑郁症药抗焦虑症药第二节、抗精神病药(antipsychotic drugs) 主要用于治疗精神分裂症精神分裂症（ Schizophrenia ）概念 是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。分型 I型：以阳性症状（幻觉和妄想）为主； II型：以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏）为主。药物大多对

2、I型治疗效果好，对II型则效果较差甚至无效。 病因 由于中枢多巴胺（dopamine，DA）系统功能亢进所致 。脑内DA能神经系统及功能 脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、边缘系统和新皮质，人类中枢DA通路可分为4个系统：黑质-纹状体系统中脑-边缘系统 中脑-皮质系统 结节-漏斗系统 黑质-纹状体系统 是锥体外系运动功能的高级中枢。各种原因减弱该系统的DA功能均可导致帕金森病。反之，系统功能亢进时，则出现多动症。 中脑-边缘系统、中脑-皮质系统主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思维、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为I型精神分裂症主要与这两个DA系统功能失调

3、（亢进）密切相关。 结节-漏斗系统 主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等，应用抗精神病药物则可产生相反的作用，是其不良反应的基础。 脑内DA受体及其亚型 已经证实脑内存在5种DA亚型受体（D1、D2、D3、D4和D5）根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2样受体两种亚型 。D1样受体:D1和D5亚型受体D2样受体:D2、D3、D4受体黑质纹状体系统：D1样受体和D2样受体中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要存在D2样受体。结节-漏斗通路主要为D2样受体中的D2亚型。DA亚型受体与精神分裂症精神分裂症病因的DA功

4、能亢进假说认为，精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的D2样受体功能亢进所致。新近的一些研究表明，D1样受体， 5-HT神经元功能增强可能亦与精神分裂症的病因有关。抗精神病药分类此类药物大都是多巴胺受体拮抗剂。新一代:5-HT受体拮抗剂根据其化学结构，将抗精神分裂症药又分为四类：106页吩噻嗪类（Phenothiazines）硫杂蒽类（thioxanthenes）丁酰苯类（butyrophenones）其他一、 吩噻嗪类 吩噻嗪:三环结构:由硫、氮联结着两个苯环，其2、10位被不同基团取代则获得多种吩噻嗪类抗精神病药物。根据C10侧链不同，这类药物又分为二甲胺类、哌嗪类

5、和哌啶类。一、吩噻嗪类药物： 二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazine） 哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪） 机制： 阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统D2样受体作用强弱： 哌嗪类 二甲胺类 哌啶类 以氯丙嗪应用最广氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵） 【药理作用与机制】 主要阻断脑内DA受体,发挥抗精神病作用，长期应用产生严重不良反应的基础。 还可阻断肾上腺素受体、M胆碱受体、H1受体和5-HT2受体:其药理作用,副作用多。 氯丙嗪（chlorpromazine）冬眠灵 （wintermine）阻断DA受体阻断肾上腺素受体阻断M胆碱受体抑制下丘脑

6、体温调节中枢阻断H1受体中脑边缘系统 中脑皮质系统 阻断 DA受体 延脑催吐化学感受区结节漏斗系统黑质纹状体通路控制兴奋躁动状态， 神经安定作用镇吐内分泌调节作用锥体外系反应（D2-R） 肾上腺素受体血压下降口干、便秘、视物模糊抑制体温调节中枢可降低正常和发热体温 阻断 受体 H1受体镇静【药理作用与机制】对中枢神经系统的作用 抗精神病作用 镇静作用 镇吐作用 对体温调节的影响 加强中枢抑制药的作用对自主神经系统的作用 对内分泌系统的影响 对中枢神经系统的作用（1）抗精神病作用 治疗量 服用一定疗程后，能消除患者的幻觉、妄想、躁狂，减轻思维和情感障碍等阳性症状，使病人恢复理智，情绪安定，生活自

7、理。 神经安定作用: 对中枢神经系统有较强的抑制作用。易诱导入睡，但易觉醒，与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；氯丙嗪能减少动物的攻击行为，使之驯服，易于接近。机制 可能与阻断中脑-边缘系统、中脑-皮质通路的D2受体有关。 对中枢神经系统的作用（2）镇静作用正常人口服治疗量氯丙嗪后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，而理智正常，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神智清楚 。机制： 阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部接受特异性感觉冲动传入的受体，抑制冲动传入网状结构，使上行激活系统功能降低。对中枢神经系统的作用（3）镇吐作用 小剂量 即可抑制延髓(

8、第四脑室底部极后区)催吐化学感受区（CTZ） 大剂量 直接抑制呕吐中枢，能有效对抗去水吗啡的催吐作用。机制 为阻断CTZ的 D2受体。不能对抗刺激前庭引起的呕吐。氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆，其机理可能是氯丙嗪抑制位于延脑催吐化学感受区旁的呃逆中枢调节部位。 对中枢神经系统的作用（4）对体温调节的影响降低体温:特点与解热镇痛药不同。不但降低发热机体的体温，而且还能降低正常体温，解热镇痛药不降低正常体温。氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化。环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降温同时应用，有协同作用。升高体温:在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热的结果机制氯丙嗪对下丘脑体温调节

9、中枢有很强的抑制作用，使体温调节失灵，使体温随环境温度变化而升降。 寒战肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发出汗皮肤血流体表面积衣着环境条件传导、辐射对流3637383935产热散热下丘脑的体温调节中枢使产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说对中枢神经系统的作用（5）加强中枢抑制药的作用 可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。上述药物与氯丙嗪合用时，应适当减量，以免加深对中枢神经系统的抑制。 对自主神经系统的作用阻断受体,引起低血压可翻转Adr的升压效应，还能抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌，用药后可致血管扩张、血压下降，易发生体位性低血压。但不适合

10、于高血压的治疗。阻断M胆碱受体作用较弱大剂量可引起口干、便秘和视力模糊等副作用。对内分泌系统的影响结节-漏斗系统中的D2亚型受体可促使下丘脑分泌多种激素，如催乳素释放抑制因子、卵泡刺激素释放因子、黄体生成素释放因子等。氯丙嗪阻断该系统的D2亚型受体增加催乳素的分泌，抑制促性腺激素和糖皮质激素的分泌。氯丙嗪也可抑制垂体生长激素的分泌，故可试用于巨人症的治疗。【临床应用】1.精神分裂症 主要用于I型精神分裂症的治疗，尤其对急性患者效果显著，不能根治，需长期用药，甚至终生治疗； 对慢性精神分裂症患者疗效较差，对II型精神分裂症患者无效，甚至加重病情； 对各种器质性精神病（如脑动脉硬化性精神病、感染中

11、毒性精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。2.对躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效； 【临床应用】3、呕吐和顽固性呃逆 对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。对晕动症引起的呕吐无效。4、低温麻醉 氯丙嗪配合物理降温（冰袋、冰浴）应用可降低患者体温，用于低温麻醉，以降低心脑等器官的耗氧量，有利于某些手术的进行。【临床应用】5人工冬眠 氯丙嗪、哌替啶、异丙嗪等配伍成“冬眠”合剂，用于“人工冬眠疗法”。可使患者深睡，体温、基础代谢及

12、组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，此种状态，称为“人工冬眠”，有利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。为进行其他有效的对因治疗争得时间。人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。【不良反应】 1.一般不良反应 中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等。M受体阻断症状：视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等，青光眼患者禁用。受体阻断症状：鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等。内分泌系统反应：乳腺增大、泌乳、闭经、抑制儿童生长等。乳腺增生症和乳腺癌患者禁用。【不良反应】 2.锥

13、体外系反应 急性运动障碍 帕金森综合征（parkinsonism） 静坐不能（akathisia） 急性肌张力障碍（acute dystonia）迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓肌肉震颤、流涎等 患者表现坐立不安、反复徘徊 多出现在用药后第一至第五天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难 由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，减少药量、停药可减轻或消除，也可用抗胆碱药缓解。 长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动

14、障碍，表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。 其机理可能是因DA受体长期被阻断，受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。 【不良反应】3.心血管系统反应 体位性低血压，持续性低血压休克，多见于老年伴动脉硬化、高血压患者；冠心病患者易致猝死，应慎用；心电图异常，心律失常。4.过敏反应 常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。 【不良反应】5.药源性精神异常 氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消

15、极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。 6.惊厥与癫痫 少数病人用药过程中出现局部或全身抽搐，脑电图可见癫痫样放电，有惊厥或癫痫史者更易发生，应慎用，必要时加用抗癫痫药物。 【不良反应】7.急性中毒 一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗，早期宜用NA或提升血压。 吩噻嗪类抗精神病药作用比较 药物抗精神病剂量（mg/日）作 用镇静作用锥体外系作用降压作用氯丙嗪30600+（肌注）+（口服）氟奋乃静210+三氟拉嗪530+奋乃

16、静648+ 硫利达嗪20400+ +二、硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene，又名泰尔登）其结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。其调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强，但抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪。适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。由于其抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。三、丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。不仅有明显控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效。锥体外系副作用发生率高、程度严重，但其对心血管系统的副作用较轻、对肝

17、功能影响小。利培酮+-第三节、抗抑郁症药一、概述1、抑郁症的特征心境低落情感异常行动异常2、单胺假说：抑郁症是由于特定脑区单胺类神经（主要是NA和5-HT）功能低下所致。第三节、抗抑郁症药3、目前临床应用的抗抑郁药包括：三环类抗抑郁药（抑制NA、5-HT再摄取）选择性NA再摄取抑制剂选择性5-HT再摄取抑制剂MAO-A抑制药二、三环类抗抑郁症药1、化学结构：都有2个苯环和1个杂环。2、常用药：丙米嗪（imipramine，米帕明）去甲丙米嗪（desipramine）阿米替林（amitriptyline）多塞平（doxepin，多虑平）等。丙米嗪(imipramine)【药理作用与机制】 1.对

18、中枢神经系统的作用 正常人：出现安静、思睡、血压稍降、头晕、目眩，抗胆碱能反应（口干、视力模糊）。 抑郁症病人：连续服药23周后，才出现精神振奋现象，故不作应急治疗用药。 作用机制 尚不明确。目前认为，主要阻断NA、5-HT在神经末梢的再摄取，使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。【药理作用与机制】2.对植物神经系统的作用 治疗量有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。3.对心血管系统的作用 治疗量可降低血压，致心律失常，心动过速较常见。ECG可出现T波倒置或低平。可能与该药阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高，阻断1受体有关。故心血管病患

19、者慎用。【临床应用】抑郁症 各种原因引起的抑郁症，对内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好。反应性抑郁症次之，对精神病的抑郁症状效果较差。遗尿症 儿童遗尿可试用丙米嗪治疗。慢性疼痛、酒精依赖症三、NA再摄取抑制药选择性抑制NA的再摄取，用于脑内以NA缺乏为主的抑郁症。特点是奏效快，镇静作用、抗胆碱作用和降压作用均比三环类药物弱。 如：马普替林（maprotiline）109页表四、5-HT再摄取抑制药对5-HT再摄取的抑制作用选择性更强，对其他递质和受体作用甚微，保留了三环类相似的疗效并克服了三环类的诸多不良反应。很少引起镇静作用，不损害精神运动功能。对心血管和自主神经系统功能影响很小。本类药物具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，其抗抑郁效果需要23周才显现出来。临床常用：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。氟西汀（fluoxetine）强效选择性5-HT摄取抑制剂对肾上腺素受体、组胺受体、M受体几乎无亲和力。副作用抑郁症：疗效与三环类药物相当。强迫症、贪食症。帕罗西汀强效5-HT摄取抑制剂，增高突触间隙递质浓度而发挥治疗抑郁症的作用。对肾上腺素受体、组胺受体、M受体几乎无作用。抗抑郁疗效与三环类药物相当。焦虑的抑郁症、反应性抑郁症。强迫症、惊恐障碍。抗胆碱副作用、体重增加、对心脏影响及镇静等副作用较三环类药物轻。五、MAO抑制剂 选择性MAO-A抑制剂，影响5-HT和NA代谢。MAO MAO