二食品毒理学基本概念

1、第二章基本概念 共六十五页第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-反应关系第三节 化学(huxu)结构与毒性效应第四节 联合作用第五节 毒性参数和安全限值2022/7/242共六十五页第一节 毒物(dw)、毒性和毒作用毒物(dw)及其分类在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。 2022/7/243共六十五页毒物(dw)及其分类按毒物来源可分为如下四类：1、食品自身的有毒物质；2、人为添加的；3、中间(zhngjin)代谢产物或终产物4、无意中进入到食物中的； 2022/7/244共六十五页毒 性毒性(

2、toxicity):一种化学物质与机体接触或进入体内后能够造成(zo chn)机体损害的相对能力。外源化学物质有毒与无毒，毒性的大小是相对的，关键是此种物质与机体接触的剂量。除此之外，还要考虑到： 1、与机体接触的方式、途径。 2、接触时间、速率和频率 3、物质本身的化学性质和物理性质。2022/7/245共六十五页选择毒性定义：存在原因：物种和细胞学差异：不同生物或组织(zzh)器官的生物转化过程的差异：不同组织(zzh)器官对化学毒物亲和力的差异：不同组织(zzh)器官修复能力的差异：2022/7/246共六十五页毒物(dw)活性物质(wzh)的有效剂量出现效应毒物作用的三个时相进入机体剂

3、型和剂量吸收、分布 代谢、排泄靶器官中与受体相互作用机体2022/7/247共六十五页毒作用(zuyng)及其分类化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒效应。是化学物质对机体所致(su zh)的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。2022/7/248共六十五页毒作用(zuyng)及其分类毒作用的分类： 速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 过敏反应 特异体质(tzh)反应 高敏感性 高耐受性2022/7/249共六十五页 1、速发或迟发性作用(zuyn

4、g)： 速发性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。 迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。2022/7/2410共六十五页 2、局部与全身(qun shn)作用： 局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 2022/7/2411共六十五页毒作用(zuyng)及其分类 3、可逆与不可逆作

5、用(zuyng)： 可逆作用(reversible effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。2022/7/2412共六十五页4、过敏反应 (hypersensibility): 也称变态反应(allergic reaction)。化学物质所致的过敏性反应在低剂量下即可发生，难以观察到剂量-反应关系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克，甚至(shnzh)死亡。 2022/7/2413共六十五页5.特异体质反应（Idiosync

6、ratic reaction）:某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。如肌肉(jru)松弛剂琥珀酰胆碱正常时可为血浆中的拟胆碱酯酶迅速分解，故作用时间很短。 高敏感性(Hyper-sensibility)：高耐受性(Hyper-resistibility)：2022/7/2414共六十五页损害(snhi)作用与非损害(snhi)作用损害作用(adverse effect)的特点：机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。机体功能容量降低。机体对外加应激的代偿能力降低。机体对其他某些(mu xi)环境因素不利影响的易感性增高。2022/7/2415

7、共六十五页损害(snhi)作用与非损害(snhi)作用非损害作用(non-adverse effect)的特点：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变(gibin)；不引起机体功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。2022/7/2416共六十五页 毒效应谱(spectrum of toxic effects)： 指机体接触(jich)外源化学物后，引起的多种变化，取决于外源化学物 的性质和剂量，可以表现为： 机体

8、对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡毒效应(xioyng)谱2022/7/2417共六十五页靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或几个靶器官。 在同一(tngy)靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。 靶器官(qgun)2022/7/2418共六十五页 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性

9、；对损伤的修复能力(nngl)；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。 靶器官(qgun)2022/7/2419共六十五页 生物学标志(biomarker，biological marker) 指针对(zhndu)通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。生物学标志(biozh)2022/7/2420共六十五页接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物(chnw)，

10、或它们与内源性物质作用的反应产物(chnw)的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。生物学标志(biozh)2022/7/2421共六十五页 效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面(fngmin) 的异常或病理组织学方面(fngmin)的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(disease)三类标志物。 生物学标志(bi

11、ozh)2022/7/2422共六十五页 易感性生物学标志(biozh)(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。生物学标志(biozh)2022/7/2423共六十五页第二节 剂量、剂量量反应(fnyng)关系和剂量质反应(fnyng)关系剂量(jling)量反应

12、与质反应剂量-量反应关系和剂量质反应关系剂量-反应曲线2022/7/2424共六十五页剂 量一、剂量(dose) 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物(shngw)、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biolo

13、gically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 2022/7/2425共六十五页二、反应（response） 指化学物质与机体接触后引起的生物学改变(gibin)。分为量反应和质反应两类。量反应(fnyng)与质反应(fnyng)2022/7/2426共六十五页量反应(fnyng)与质反应(fnyng)量反应(graded response) 通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。质反应 (quantal response) 用于表示化

14、学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性(yngxng)”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。 2022/7/2427共六十五页三、剂量一量反应关系和剂量一质反应关系 剂量一量反应关系表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。如空气中的CO浓度增加导致红细胞中碳氧血红蛋白含量随之升高，就是(jish)表示剂量一量反应关系的实例。 剂量一质反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。如在急性吸人毒性实验中，随着苯的浓度增高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高，表明存在剂量

15、一质反应关系。 2022/7/2428共六十五页剂量一量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念(ginin)。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。在毒理学研究中，剂量-反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。当然，前提是排除实验干扰因素造成的假象。2022/7/2429共六十五页剂量-反应曲线剂量-反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制(huzh)散点图，可得到一条曲线。常见的剂量反应曲线有以下几种形式： 1.直线型：2.抛物线型3.S形曲线20

16、22/7/2430共六十五页2022/7/2431共六十五页第三节 表示毒性(d xn)常用指标致死剂量阈剂量和最大无作用(zuyng)剂量毒作用带安全限值2022/7/2432共六十五页第三节 表示毒性(d xn)常用指标毒性(d xn)的描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 毒性参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数） 毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量） 2022/7/2433共六十五页一、致死(zh s)剂量 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡(swng)的剂量或浓度

17、，通常按照引起动物不同死亡(swng)率所需的剂量来表示。2022/7/2434共六十五页一、致死(zh s)剂量1、绝对致死量或浓度(nngd)(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。2022/7/2435共六十五页一、致死(zh s)剂量2、半数致死剂量(jling)或浓度(LD50或LC50)：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。 LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物

18、质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。2022/7/2436共六十五页一、致死(zh s)剂量测定影响因素：a、不同种属b、不同途径c、不同性别d、其他：染毒时间，染毒浓度，溶剂性质，环境条件，操作技术 因此(ync)在计算LD50时，还要求出95可信限，以LD501.96来表示误差范围。 2022/7/2437共六十五页一、致死(zh s)剂量3、最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别(gbi)动物死亡的最小剂量或浓度。4、最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。2022

19、/7/2438共六十五页二、作用(zuyng)水平1、阈剂量：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用(zuyng)剂量（MEL）。急性阈剂量：为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量：则为长期反复多次接触所得。 2022/7/2439共六十五页二、作用(zuyng)水平2、观察到有损害(snhi)作用的最低剂量(LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。2022/7/2440共六十五页二、

20、作用(zuyng)水平3、未观察到有害作用剂量(NOAEL) 在规定(gudng)的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。2022/7/2441共六十五页二、作用(zuyng)水平4、最大无作用(zuyng)剂量（ED0） 指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。 2022/7/2442共六十五页 (一)急性(jxng)毒作用带 急性毒作用带(acute toxic effect zone，Zac)为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示

21、为：Zac= LD50Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。三、毒作用(zuyng)带2022/7/2443共六十五页 (二)慢性毒作用带 慢性毒作用带(chronic toxic effect zone，Zch)为急性阈剂量(jling)与慢性阈剂量(jling)的比值，表示为： Zch=LimacLimch Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。三

22、、毒作用(zuyng)带2022/7/2444共六十五页四、安全(nqun)限值 安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物(shw)、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。2022/7/2445共六十五页四、安全(nqun)限值每日容许摄人量(ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会

23、对人体健康造成任何可测量出的健康危害。最高容许浓度(MAC)系指在工作地点的空气中某外源化学物不可超越的浓度，在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致(bzh)引起任何急性或慢性的职业危害。2022/7/2446共六十五页四、安全(nqun)限值阈限量 (TLV)为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 参考剂量(jling) (reference dose，RfD) 是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的

24、。2022/7/2447共六十五页 毒性参数和安全(nqun)限量的剂量轴 低 高 安全限值 NOAEL 阈 LOAEL NOAEL 阈 LOAEL MTD MLD LD50 LD100 或VSD LD01 慢性 急性 2022/7/2448共六十五页第四节 化学物的联合(linh)作用两种以上化学(huxu)物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。有五种类型：相加作用(additive effect)独立作用(independent effect)协同作用(synergistic effect)加强作用（potentiation）拮抗作用(antagonistic effect) 202

25、2/7/2449共六十五页化学(huxu)物A效应(xioyng)B化学物B效应A靶器官相加作用(additive effect)（剂量相加） 例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷 谷硫磷与敌百虫2022/7/2450共六十五页 独立作用(zuyng)(independent effect) （效应相加）由于不同(b tn)性质的毒物有不同(b tn)的作用部位、不同(b tn)的靶位，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同(b tn)的毒效应。2022/7/2451共六十五页化学物A效应B化学物B效应A靶B靶A2022/7/2452共六十五页协同(xitng)作用(syn

26、ergistic effect) 多种化学物同时存在时的毒效应超过(chogu)各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。2022/7/2453共六十五页马拉硫磷效应(xioyng)B苯硫磷效应(xioyng)A神经肌肉效应2022/7/2454共六十五页加强(jiqing)作用（potentiation effect） 指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强(zngqing)，称为加强作用。2022/7/2455共六十五页四氯化碳异丙肾上腺素肝损伤肝脏肝损伤2022/7/2456共六十五页拮抗(ji kn)作用(antagonistic effect) 多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和(zngh) 。功能性拮抗：胆碱酯酶抑制剂+阿托品化学性拮抗：依地酸钙钠+重金属2022/7/2457共六十五页化学(huxu)物A效应(xioyng)B化学物B效应A靶器官效应C2022/7/2458共