药物制剂的设计-精品医学课件

1、 药物制剂的设计第一节 创新药物研发中的制剂设计药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其进入体内的形式和作用过程密切相关。创新药物的研究往往针对的是全新的化合物或者全新的作用机制，因而存在着巨大的不确定性，需要经过从发现到开发，再到临床应用研究等一系列复杂而精密的程序。包括药物候选化合物的筛选和优化过程在药物候选化合物的筛选和优化过程，即先导化合物的优化（lead optimization)以及确定候选化合物（candidate selection)阶段，就应该及时引入制剂设计理念。在考察化合物的活性、特异性以及毒性等药理学性质的同时，还应该对其一些重要的物理化学特性进行表征，并结合

2、临床用药需求进行选择。进入制剂开发阶段后，根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型，更是药品成功的关键之一。确定给药途径和剂型后，进一步设计和筛选合理的处方和工艺，是经典药剂学研究的主要内容。合理的处方和工艺设计，是药物产品质量的有效保证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).确定给药途径和剂型后，进一步设计和筛选合理的处方和工艺，是经典药剂学研究的主要内容。合理的处方和工艺设计，是药物产品质量的有效保证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).确定给药途径和剂型后，进一步设计和筛选合理的处方和工艺，是经典药剂学研究的主要内容。合理的

3、处方和工艺设计，是药物产品质量的有效保证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).确定给药途径和剂型后，进一步设计和筛选合理的处方和工艺，是经典药剂学研究的主要内容。合理的处方和工艺设计，是药物产品质量的有效保证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).确定给药途径和剂型后，进一步设计和筛选合理的处方和工艺，是经典药剂学研究的主要内容。合理的处方和工艺设计，是药物产品质量的有效保证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).确定给药途径和剂型后，进一步设计和筛选合理的处方和工艺，是经典药剂学研究的主要内容。合理的

4、处方和工艺设计，是药物产品质量的有效保证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).体内过程反过来指导制剂的设计例如:胰岛素等蛋白多肽类药物在胃肠道中受到酶破坏而被分解,适合制备注射剂;红霉素在胃酸中分解并对胃刺激较大,适合制备肠溶制剂;难溶性药物口服后不易吸收,可利用固体分散技术、包合技术等提高药物的溶出速度，促进药物的吸收一、制剂的设计目的药物制剂的设计的目的是根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型，选择合适的辅料、制备工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。无论是新化合物还是制剂

5、新产品，都需要有明确的制剂设计依据。第二节 制剂设计的基础药物制剂设计的五个基本原则是：药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性（safety)、有效性(effectiveness)、可控性 (controllability)、稳定性(stability)和顺应性(compliance)的重要环节。第二节 制剂设计的基础1.安全性（safety)药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药

6、浓度水平，降低毒副作用。对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。2.有效性（effectiveness）例如:治疗心绞痛的药物硝酸甘油的各类制剂,舌下片的起效时间很快,只需2-5分钟,但是药效持续时间也只有10-30分钟,而透皮贴剂起效慢,需要30-60分钟,但是药效持

7、续时间较长,缓控释贴剂可以达24小时以上。2.有效性（effectiveness）制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。3.可控性（controllability）稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程要进行影响因素考察，考

8、察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。4.稳定性（stability）顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。5.顺应性（compliance）疾病的种类和特点不同的给药途径不同的用药部位对吸收快慢要求的不同因此,应根据药物开发的目标确定具体的给药途径二、制剂的给药途径对制剂有不同的要求1.口服给药（oral administration） 自然、方便、安全、患者顺应性好等优点起效慢，药物吸收易受食物以及患

9、者生理条件的影响而产生较大波动避免胃肠道的刺激作用；克服首过效应； 不适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。起效快、生物利用度高。特别适合用于急救病人、失去知觉或不能吞咽的病人。对于在胃肠道内容易降解以及口服吸收非常困难的药物，首选注射给药2. 注射给药皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。3. 皮肤或粘膜部位给药质量源

10、于设计（Quality by Design）理念的主旨是，药品的制剂处方和工艺参数的合理设计是其质量的根本保障，而成品的测试只是质量的验证。药物产品开发的第一步是确定目标产品特征以及相关的目标产品质量特征，为后继的制剂设计和优化设定一个明确的框架。主要包括：三、质量源于设计（QbD）1.分析临床用药需求2.确定关键质量指标3.系统研究各种处方和工艺因素对于关键质量指标的影响和机制4.根据实验数据选择能够保证产品质量的各个处方和工艺参数的范围，作为产品的设计空间，并应用一系列先进的在线检测技术保证处方和工艺在设计空间中正常运行。三、质量源于设计（QbD）1.成本2.知识产权3. 是否节能环保。四

11、、影响药物制剂设计的其他因素第三节 处方前研究处方前研究：对候选化合物的化学、物理以及生物学性质等进行一系列的研究。目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供依据。药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺（一）解离常数pKa药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： 弱酸性药物pH=pKa + logA-/HA 弱碱性药物pH=pKa + logB/BH+ 一、药物的理

12、化性质测定 Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。2.如果已知HA或B和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。3.有助于选择药物的合适盐。4.预测盐的溶解度和pH值得关系。PKa和溶解度的测定: pKa通常用酸碱滴定法。 溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 药物的溶

13、解度可用饱和溶液法测定解离性药物的溶解度与溶液的pH及其解离状态密切相关。将非解离型分子的溶解度定义为固有溶解度，在特定pH下药物的溶解度为其固有溶解度与解离型分子的溶解度之和。固有溶解度可以通过抑制化合物的解离来测得。(二）溶解度（三）油水分配系数油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。P =在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度 分配系数的测定：用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M

14、=C1V1-C2V2，则： P=C2V2/M如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。溶出是指固体药物加入到溶剂后，药物分子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过程溶出速率描述了溶出的快慢程度。影响因素：取决于其在水或者其他水性溶剂中的溶解度，同时也受到包括粒度、晶形、pH、以及缓冲溶液浓度、溶液黏度、粉末的可润湿性等多个因素的影响（四）固有溶出速率溶解速度可用Noyes-Whitney方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）药物溶解速度的表示方法当Cs C

15、时 (C0.1Cs )dC/dt = KSCsS 不变dC/dt=此时的溶出条件称为漏槽条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。 为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。二、原料药的固态性质（一）盐型常见钠盐、钾盐、羧酸盐、盐酸盐、硫酸盐等 （二）多晶形多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着两种或两种以上的晶型。（二）多晶型多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，

16、因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。 具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。 药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。研究多晶型药物的常用方法：溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。抗艾滋病药物利托那韦，在产品开发

17、过程中该药物被认为只有一种晶型，因此便制成了普通的胶囊剂投入市场。但两年后，在市场销售的产品中发现了一种非常难溶的新晶型，几乎没有任何疗效。为此，厂家召回并停产，直到研制出需要冷藏的混悬液制剂和软胶囊制剂，避免重结晶和晶型转换。（三）吸湿性能从周围环境中吸收水分的性质称吸湿性（hygroscopicity）。通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择适宜的包装材

18、料及密封容器。 （四）粉体学性质药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。这些性质互相之间均有一定的关系。粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。 粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。 三、稳定性和配伍研究药物的稳定性研究包括两方面原料药和制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及慢反射光谱法。（一）药物化合物的稳定性1.固体制剂的配伍研究通常将

19、少量药物和辅料混合，放入小瓶 中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及55（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同条件下单独进行对比实验。（二）辅料的配伍研究2.液体制剂的配伍研究(1) pH-反应速度图对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。对于药物溶液和悬浊液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。 对注射剂的配伍，一

20、般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。(2) 液体制剂四、处方前生物药剂学研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄特性是决定其体内作用过程和效果的重要因素。不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。所以在制剂设计之初就必须对药物的生物药剂学性质加以考察，并根据考察的结果，合理设计给药途径、给药频次、剂量等参

21、数。 （一）药物的吸收1. 固体制剂与药物吸收固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关药物溶出或释放快跨膜转运限速药物溶出或释放慢溶出或释放限速药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。固体制剂与药物吸收液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收

22、过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。2. 液体制剂与吸收混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收

23、速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。3. 皮肤、粘膜给药与吸收研究方法:简单而粗略的方法是, 根据候选化合物的结构来估算口服吸收的效率。即研究口服吸收效率的结构与功能相关性研究。代表性的是Lipinsky五原则在此基础上，Amidon教授等建立了GastroPlus软件（二）生物药剂学分类系统通过长期对口服吸收效率的研究，研究者发现，根据药物在水溶液中的溶解度（solubility）及经胃肠道壁的透过性（permeability）大小，将口服吸收药物分为四类，即生物药剂学分类系统（bioavailability classification system， BC

24、S）（三）候选化合物的药物动力学研究处方前工作，主要涉及药物自身的体内动力学性质和参数的测定，以便在后期研究中，针对药物自身的体内分布、代谢、排泄特性，结合其理化性质，设计合适的给药途径和剂型。药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定药效完全一样。（三）候选化合物的药物动力学研究新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。第四节 药物制剂的优化设计一、制剂处方和工艺的设计和优化基于QbD的理念，药物制剂的处方和工艺研究的目的不仅仅是为了确定一个特定产品的处方和工艺流程，更是为

25、了系统性地考察影响药品质量的各种处方和工艺因素，获得完整的数据，从而科学地制定出能够确保产品质量的设计空间。第四节 药物制剂的优化设计优化药物制剂的处方时，首先需要明确药品质量的关键指标(CQA)。包括一系列体外质量指标和体内检测指标。通过系统的实验设计，评价各处方和工艺参数对产品关键质量指标的影响，从中挑选对质量影响重大的 关键原料指标（critical material attribute, CMA)和关键工艺参数（critical process parameter, CPP)第四节 药物制剂的优化设计这些由多个关键指标和参数的可变化区间组成的多维空间被称为设计空间。二、优化法处方优化设

26、计方法主要有，正交试验设计、均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法等，目前以前两种应用最为广泛。这些设计的宗旨就是利用较少的实验，发现最大量的信息，关于这些设计的方法学及原理在数理统计教材及著作中都有论述，我们的工作是如何把握因素及水平，安排设计，准确无误地分析处理结果，得到正确的结论。 他克莫司纳米粒的制备1制备方法乳化溶剂蒸发法。将MPEG-PLA和他克莫司溶于二甲基甲酰胺溶液作为有机相，去离子水作为水相，将有机相加入到水相中，混合后超声乳化30min。然后旋转蒸发30min除去有机溶剂，得到纳米粒子溶液。将得到的液体在30000rpm下离心，得到纳米粒。将所得到的纳米粒重新溶解

27、，冷冻干燥保存。 2处方因素考察21 MPEG-PLA 浓度的影响分别配置1% 2% 3% 5% 的mPEG-PLA的二甲基甲酰胺的溶液作为有机相，去离子水作为水相，同法制备纳米粒，测定粒径和载药量。22 油/水相比例的影响以去离子水作为水相，4.5%的mPEG-PLA的二甲基甲酰胺溶液作为有机相。 将1 ml mPEG-PLA的二甲基甲酰胺溶液用1ml 的医用注射器缓缓注入到水中, 水的体积分别为5ml, 10ml, 15ml, 20ml。混合后超声乳化30min。然后旋转蒸发30min除去有机溶剂，得到纳米粒子溶液。将得到的液体在30000rpm下离心，得到纳米粒。将所得到的纳米粒重新溶解，冷冻干燥保存。 23 他克莫司投药量的影响首先配制4.5%的mPEG-PLA的二甲基甲酰胺溶液作为有机相。于有机相中加入他克莫司,投药量分别为mPEG-PLA的10%,15% 20%和30%，应用乳化溶剂蒸发法制备他克莫司MPEG-PLA纳米粒。