爱斯万VS卡培他滨(1)分析课件

1、传统5-FU的缺点传统5-FU的缺点： 肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性 半衰期短（t1/2:8-12分钟）需要持续静脉输注（LV5FU2）需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸） 不能口服给药需要住院，难以开展基于家庭的治疗费用贵，患者不方便，生活质量降低5-FU的衍生物及其发展多年来，围绕如何提高5-FU的疗效并降低毒性，其研发思路主要围绕2条主线发展；不断改善结构以期待达到同样的目的添加生物调节剂提高疗效，降低不良反应为主；5-FUDIF类非DIF类2UFT（优福定）S-1（爱斯万）Tegafur（替加氟）氟铁龙卡培他滨DIF = 含DPD 酶抑制剂的口服氟尿嘧啶二氢嘧啶脱氢酶(Dihyd

2、ropyrimidine Dehydrogenase, DPD)胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase)尿嘧啶核苷磷酸化酶(Uridine phosphorylase)半衰期非常短: 10-15 min神经毒性心脏毒性手足综合征骨髓抑制胃肠道毒性80-90%无活性代谢物氟-丙氨酸(Fluoro- alanine)10%活性代谢物三磷酸氟尿啶（FUTP）单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMP）三磷酸脱氧氟尿啶(FdUTP)5-FU的作用机制卡培他滨作用机制：小肠肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨CyD5-DFCR = 5脱氧氟胞苷

3、; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶)TP酶5-FU比值肿瘤灶:邻近组织健康组织:血浆肿瘤灶:血浆卡培他滨 5FU各组织中平均5FU浓度比值卡培他滨与静脉注射5FU比较22201816141210864201Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:132584 位肺癌病人体内正常细胞与肺癌细胞之TS and DPD 活性表达pmol/mgMedianMeanCance

4、r Specimens肿瘤组织0.0510.061NonCancer Specimens正常组织0.0310.039TS酶 活性pmol/ (mg /min)MedianMeanCancer Specimens肿瘤组织341.4398.4NonCancer Specimens正常组织97.9107.3DPD酶 活性在同一个体内，TS酶和DPD酶在肿瘤组织中的表达均显著高于在正常组织中的表达 (p0.0001)Lung cancer (2005) 49; 4754胰腺癌病人组织 DPD 活性检测12 pancreatic cancer patientsPancreatic tumors and

5、normal pancreatic tissues surrounding the tumorsDPD activity Mean (nmol/mg protien/hr)Pancreatic tumor tissue 胰腺癌组织6.59 5.36Normal tissue 正常胰腺组织2.69 1.88Cancer Investigation 2000;18(6):516-20 卡培他滨未能解决5-FU代谢问题小肠肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤卡培他滨CyD5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶;

6、 CE = 羧酸酯酶CE（胸苷磷酸化酶)TP酶神经毒性心脏毒性手足综合征80-90%无活性代谢物氟-丙氨酸（二氢嘧啶脱氢酶)DPD酶卡培他滨不适合低TP酶表达或是高DPD酶表达的患者肝脏细胞色素 P-450肿瘤肝脏 DPD肠胃道OPRT骨髓神经毒性心脏毒性手足综合症DPD 抑制 (UracilCDHP）磷酸化抑制停药休息（4 wks on 2 wks off）123抗肿瘤效应肠胃道毒性12骨髓抑制3降解磷酸化TSFdUMPF-RNAFUMPF-AlaFUMP5-FUFUMPSchoffski P. Anti-Cancer Drugs 2004; 15: 85-106.爱斯万吉美嘧啶Gimera

7、cil奥替拉西钾Oteracil替加氟Tegafur爱斯万的作用机制:-提升疗效、降低胃肠道毒性及手足综合症爱斯万是模拟持续静脉滴注5-FU最好的口服氟尿嘧啶类药物进展性胃癌的化学治疗 中位生存期XP（ML17032）EOX (Real 2)14.4月10.5月 S-1 (GC0301) S-1/CDDP (SPIRITS)13 月10 月11.2 月 S-1/CDDP(SC-101)12.8 月 S-1/CPT-11 (GC0301) S-1/Docetaxel (START)13 月爱斯万VS卡培他滨-晚期胃癌期研究生存交叉对比ECX (Real 2)9.9 月11.1 月 S-1 (ST

8、AR)11月 S-1 (SPIRITS)11.4 月 S-1 (JCOG 9912)爱斯万单药和卡培他滨联合方案生存相似！爱斯万联合方案全面超越卡培他滨联合方案！爱斯万联合方案生存全面突破1年！S-1 80 mg/m2DIFXeloda 2500 mg/m2Non-DIF进入体内的药量多进入体内的药量少UFT 300 mg/m2DIF进入体内的药量中尿嘧啶吉美嘧啶DIF与Non-DIF药物的对比-手足综合症可能的发生机制5-FU5-FU5-FUFBALFBALFBAL5-FU5-FU5-FU手足综合症临床分级分级临床表现功能影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀感觉不适，不会影响正常活动

9、2级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适，影响日常生活3级湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛，严重不适，不能工作或日常生活Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.卡培他滨发生手足综合症时的减量方案NCI分级本次疗程下一疗程剂量调整（按初始剂量%）1级100%100%2级第一次出现停止治疗，直到恢复至01级水平时100%第二次出现停止治疗，直到恢复至01级水平时75%第三次出现停止治疗，直到恢复至01级水平时50%第四次出现永久停止治疗3级第一次出现停止治疗，直到恢复至01级水平时75%第二次出现停止治疗，直到恢复至0

10、1级水平时50%第三次出现永久停止治疗Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.由于从机制考虑，发生手足综合症的患者其DPD酶的表达水平必定偏高，对这部分患者无论从疗效还是副反应的发生考虑都应该首选DIF类药物仅有67的剂量调整患者可恢复到0-1级手足综合症Cassidy,et al.Ann Oncol.2002;13:566-575.需要卡培他滨调整剂量的2-3级的手足综合症患者爱斯万vs卡培他滨-老年晚期胃癌一线治疗的期研究 ：卡培他滨爱斯万疗效持续时间6.3m8.5mHazard ratio capeci

11、tabine/S-1: 1.316爱斯万vs卡培他滨：疗效持续时间对比爱斯万比卡培他滨有更长的疗效持续时间，爱斯万的疗效更好17卡培他滨爱斯万剂量降低36.4%11.4%延迟给药31.8%13.3%爱斯万vs卡培他滨：导致剂量降低和延迟给药对比爱斯万vs卡培他滨：药物剂量强度随给药周期对比爱斯万vs卡培他滨-老年晚期胃癌一线治疗的期研究 ：对比卡培他滨：爱斯万的药物剂量强度随治疗周期延长未见明显改变爱斯万引起的降低剂量和延迟给药更少爱斯万的安全性优于卡培他滨口服氟尿嘧啶类的发展185-FU1968第一代第二代1973替加氟800-1200 mg/day1987氟铁龙800-1200 mg/da

12、y1984优福定300-600 mg/day1999爱斯万80-120 mg/day1998卡培他滨1657 mg/m2/dayOHCIOHNHNOONHNKO2CDIF氟尿嘧啶口服制剂的比较Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85106药品组成物潜力优势(与iv 5-FU比较)前体药脢抑制剂替加氟 FTYes 5-FU 前体药No 容易吸收 循环 t1/2 512 小时卡陪他滨CapecitabineYes 5-FU 前体药No 容易吸收 肿瘤转换 (TP)S-1 FT+CDHP+OXOYes 5-FU 前体药YesDPD 抑制:CDHPOPRT 抑制:OXO 容易吸收 5-FU t1/2抗肿瘤敏感性 (DPD)消化道毒性 (OXO)优福定UFT：FT+Urac