高等有机合成CC单键的形成课件

1、单击此处输入你的副标题，文字是您思想的提炼，为了最终演示发布的良好效果，请尽量言简意赅的阐述观点。高等有机合成C-C单键的形成高等有机合成C-C单键的形成单击此处输入你的副标题，文字是您思想的提炼，为了最终演示发布的良好效果，请尽量言简意赅的阐述观点。高等有机合成C-C单键的形成高等有机合成Advanced Organic Synthesis绪 论一、有机合成的历史回顾二、有机合成化学的发展趋势三、学习内容和方法四、重要参考书及期刊五、课程安排年轻高等有机合成Advanced Organic Synthesis绪 论一、有机合成的历史回顾二、有机合成化学的发展趋势三、学习内容和方法四、重要参考

2、书及期刊五、课程安排一、有机合成的历史回顾1. 尿素的合成 （1828年，德国化学家 Wohler）有机化学的开始2. 颠茄酮的合成 1) 1902年，德国化学家 Willstatter (1915年获Noble 化学奖）21 steps, overall yield 0.7%2）1917年，英国化学家 Robinson (1947年获Noble 化学奖）3 steps, overall yield 90%Robinson为什么能是发现这条合成路线？Mannich Reaction (1912)3. 维生素B12 的合成 （Woodward, 1977年） 在Woodward及Eschenmo

3、ser 领导下, 经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。 将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。 因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965 年获Noble 化学奖E. J. Corey, (1990年获Noble 化学奖) 如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。 逆合成分析 (Re

4、trosynthetic analysis) Woodward (1981) 红霉素的全合成 Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成 S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成 K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（Taxol)的全合成5. K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber K. C. Nicolaou, et al. The art and science of total synthesis at the dawn of twenty-first century

5、, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2019, 39, 44 S. L. Schreiber, et al. Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery, Science, 2000, 287,1 964高立体选择性 （High Stereoselectivity)原子经济性反应 （Atom Economical Reaction)绿色化学 （Green Chemistry)二、有机合成化学的发展趋势1. 新试剂、新反应、新方法的发现永无止境 Epibatidin

6、e 的研究 Y(OTf)3-catalyzed novel Mannich reaction of N-alkoxy-carbonylpyrroles, formaldehyde and primary amine hydrochlorides C. X. Zhuan, J. C. Dong, T. M. Cheng, R. T. Li*, Tetrahedron Letters, 2019, 43(3), 461-463 Aldol 缩合反应的研究2. 与生命科学和材料科学的联系越来越紧密三、学习内容和方法 内容1. 对重要的基础有机反应要能够熟练运用新化合物的合成比葫芦画瓢逆合成分析跟踪文

7、献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。3. 学习别人的思路，创造性地借鉴和运用 方法四、重要参考书及期刊 参考书F. A. Carey 著，王积涛译，高等有机化学， B. 反应与 合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，2000。吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2019。W. Carruthers 著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大学出版社，1991。黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社，2019。王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，2019。Dale L. Boger, Mod

8、ern Organic Synthesis, The Scripps Research Institute, Tsri Press, 2019.Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 期刊Angew. Chem. Int. Ed. J. Am. Chem. Soc. J. Org. Chem.Org. LettersChem. Commun.TetrahedronTetrahedron Letters.Tetrahedron Asymm.SynthesisSynlett11. Synth. Commun.12. Eur. J. Chem.13. Eu

9、r. J. Org. Chem.14. Heterocyclics15. J. Heterocyclic Chem.16. J. Med. Chem.Bioorg. Med. Chem.Bioorg. Med. Chem. Lett.Eur. J. Med. Chem.20. J. Comb. Chem.五、课程安排 进度安排 2. 讲授原则 复习老反应，补充新反应， 重点讲进展，强调学思路。考试 1） 写综述一篇 （近5年的进展）（40%） 2） 笔试（60%）Chapter 2 Formation of Carbon-Carbon Single Bonds一、General Princip

10、les烷化反应： E = 烷化剂缩合反应： E = 醛、酮、酯等Michael 加成：E = Mannich 反应二、影响反应的主要因素 a. 反应底物 （Substrate)-NO2 -COR SO2R -CN -CO2R -Ph , SOR A和B至少要有一个是 EWG A和B应该能使其 -碳上的H活化的基团，通常为吸电子基（Electron withdraw group EWG）。b. 碱 （Base）常用的碱： Ph3C- (Me2CH)2N- EtO- OH- R3N 碱的选择取决于底物的反应活性理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外 能溶于非极性溶剂中。c. 溶

11、剂 （Solvent)SolventO- alkylationC-alkylation反应速度常用的非质子极性溶剂 （polar aprotic solvent): DMF DMSO HMPAd. 亲电试剂 （Electrophilic reagent)所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。例： RX, R-SO3H, RCO2Et, RCOR 这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。 三、烷基化反应 (Alkylation)1. O-alkylation & C-alkylationExample 1Example 2Degree

12、of substitution of alkylating agent:Example 32. 区域选择性 （Regioselectivity) 区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响很大.热力学控制条件下主要生成取代基较多的烯醇;动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇;Example 1Example 23. 立体选择性 （Steroselectivity) 烯醇化合物的立体选择性形成, 将为不对称合成提供平台.Example 1Example 2Example 3Example 44. 二羰基化合物的 -烷基化反应 ( -Alkylation of 1, 3- dicarbon

13、yl compounds) J. Am. Chem. Soc., 1974, 90, 1082; 1963, 85, 3237; 1965, 87, 82.Example 1Example 2Example 3继承与发展5. 芳基卤化物与烯醇盐的反应 (Reactions of aromatic halide with enolates)ExampleMechanism关键是要有形成苯炔的条件。6. 酮和酯的烷基化反应 (Alkylations of ketones and esters)避免Aldol 缩合反应发生的方法：烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。常用的碱：NaNH2, KNH2

14、, NaH, Ph3CNa 等；有副产物。 LDA, LTMP, LHMDS 等效果很好。Example 1Example 2 不对称酮的选择性烷基化反应 (Selective alkylation of asymmetric ketones) 在一个 - 位引入一个活化基 (略） 如： Dieckmann Reaction; Claisen condensation 制成结构专属性的烯醇负离子 在取代基较多的 - 位烷基化 (烯醇硅醚法) 碱性条件酸性条件 在取代基较少的 - 位烷基化 (烯胺法, Stork Enamine Synthesis) 通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成C-烷基

15、化产物； 但对于一般的卤代烃， C-烷基化产物收率较底。若用 LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的 C-烷基化产物。 对于不对称酮，主要在取代基较少的 - 位发生烷基化。Example 1Example 27. 对映选择性烷基化反应（Enantioselective alkylations) 利用手性胺 利用二甲基肼 扩展： 二甲基腙锂化合物的另一应用 二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在C-C键的形成中很有用。 利用SAMP 和 RAMP若用 RAMP，则得到另一种对映异构体。 羧酸的-不对称烷基化Example8. 极性翻转（Umpolung) 俞凌翀，刘

16、志昌，极性转换及其在有机合成中的应 用，科学出版社，1991Example 1 安息香缩合Example 2 醛氰醇法Example 3 1, 3 二噻烷法不易发生Michael 加成反应。Example 4 乙基乙硫甲基亚砜法1, 4 二酮四、缩合反应 (Condensation)Aldol ReactionMichael AdditionMannich ReactionClaisen CondensationDieckmann CondensationDarzens ReactionReformatsly reactionAldol Reaction (condensation)1) 经典

17、Aldol 反应的两大缺点 不同醛、酮之间的反应常得到混合产物； 立体选择性差2) 定向醇醛缩合反应 （Directed Aldol condensation)Metood 1 Preformed Lithium Enolates Z-enolates give predominantly syn (or threo) aldol products (thermodynamic enolates). E-enolates give predominantly anti (or erythro) aldol products (kinetic enolates).Example 1- Steri

18、c size of R1 affects diastereoselectivity Origin of Diastereoselectivitya. Z-enolates Diastereoselectivity for Z-enolate (giving syn aldol product) is maximized when R1 and R3 are sterically demanding (R1/R3 interaction is maximized). Diastereoselectivity also increases as metal is changed to boron.

19、 This is attritubted to a tighter T.S. (BO bond shorter, so R1/R3 steric interactions are magnified in T.S. for anti product). When R2 is very large the R3/R2 gauche interaction R1/R3 1,3-diaxial interaction (Why?).b. E-enolates Diastereoselectivity increases as R1 and R3 become sterically large, an

20、d a switch to the boron enolate will increase selectivity. Diastereoselectivity may switch when R2 is very large (Why?). Effect of R1 Effect of R3 Effect of R2Metood 2 Preformed Boron Enolatesa. Z-enolate Preparation and Reactionsb. E-enolate Preparation and Reactions- Originally difficult to contro

21、l but:c. Examples of more recent methods to control boron enolate geometryAldol Condensation with Chiral Enolates Ti enolate promoted Evans aldol (non-Evans syn aldol) Chelated and non-chelated Ti enolatesMetood 3 Acid-Catalysed Directed Aldol Reactions 该方法是在酸性条件下反应；但立体选择性较差。3) 有机小分子催化醇醛缩合反应 （Small

22、Organic Molecules Catalysted Aldol Reactions)Novel Small Organic Molecules for a Highly Enantioselective Direct Aldol ReactionJ. AM. CHEM. SOC. 2019, 125, 5262-5263Zhuo Tang, Fan Jiang, Luo-Ting Yu, Xin Cui, Liu-Zhu Gong,*, Ai-Qiao Mi,Yao-Zhong Jiang, and Yun-Dong Wu*Key Laboratory for Asymmetric Sy

23、nthesis and Chirotechnology of Sichuan Province, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu, 610041, China, College of Chemical Engineering,Sichuan UniVersity, Chengdu, 610065, China, and State Key Laboratory of Molecular Dynamics and Stable Structures, College of C

24、hemistry and Molecular Engineering, Peking UniVersity, Beijing, 100871, China2. Michael Addition Reaction Applications: Synthesis of 1,5-dicarbonyl compounds General Scheme Development: Asymmetry Michael Addition Reaction 手性金属配位化合物催化Macmillan Groups Work Small Organic Molecule catalyzed asymmetric M

25、ichael reactionsThe First Enantioselective Organocatalytic Mukaiyama-Michael Reaction: S. P. Brown, N. C. Goodwin, and D. W. C. MacMillan*, J. Am. Chem. Soc. 2019, 125(5), 1192-11943. Mannich Reaction General Scheme 胺组份 氨、伯胺、仲胺 醛组份 HCHO, PhCHO, RCHO 可分别发生三、双、单 Mannich 反应 活泼 H 组份醛、 酮、 活泼亚甲基化合物、酚类化合物、

26、杂环、炔等。Example 2Example 1 Development: Asymmetry Mannich Reaction Lewis acid-catalyzed asymmetric Mannich reactions(a) Fujii, A.; Hagiwara, E.; Sodeoka, M. J. Am. Chem. Soc. 2019, 121, 5450; (b) Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8180; (c) Ishihara, K.; Miyata, M.; Hat

27、tori, K.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10520; (d) Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2019, 119, 2060;(e) Ferraris, D.; Yong, B.; Dudding, T.; Leckta, T. J. Am. Chem. Soc. 2019, 120, 4548;(f) Ferraris, D.; Young, B.; Cox, C.; Dudding, T.; Drury, W. J., III; Ryzhkov,

28、L.; Taggi, A. E.; Lectka, T. J. Am. Chem. Soc. 2019, 124, 67.(g) Kobayashi, S.; Hamada, T.; Manabe, K. J. Am. Chem. Soc. 2019, 124, 5640. (a) Notz, W.; Sakthivel, K.; Bui, T.; Zhong, G.; Barbas, C. F., III Tetrahedron Lett. 2019, 42, 199; (b) Juhl, K.; Gathergood, N.; Jorgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 40, 2995; (c) Yamasaki, S.; Iida, T.; Shibasaki, M. Tetrahedron 2019, 55, 8857; (d) List,