药理学课件：第40章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类

1、第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素学习目标掌握 红霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应。熟悉 林可霉素类和多肽类抗生素的抗菌作用，临床应用和不良反应。了解 红霉素类的进展和多肽类一般情况。第一节 大环内酯类抗生素14元环15元环16元环红霉素克拉霉素罗红霉素阿奇霉素麦迪霉素螺旋霉素乙酰麦迪霉素乙酰螺旋霉素一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成第一代 20世纪50年代 红霉素第二代 20世纪70年代 阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素第三代 21世纪初 泰利霉素和喹红霉素一、抗菌作用及机制抗菌谱较窄；第一代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、

2、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。 对MRSA有一定抗菌活性。 第二代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。 大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。核蛋白体循环及有关抗生素作用部位50S50Saa1-tRNA130S12 3 T12 3 TmRNA30S始动复合物30S12 3 T12 3 TAaa2-tRNA270S始动复合物12 3 TPA12 3 T 肽链延长（肽酰基转移酶）12 3 T12 3 T移位酶aa3-tRNA3肽链形成12 3 TR肽链合成的终止和释放氨基糖苷类四环素大环内酯类四环素氯霉素氯霉素移位大环内酯类 抗菌机制 主要是抑制细菌蛋白质合成

3、。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上；14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。 对哺乳动物核糖体几无影响。二 耐药机制产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。 靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。 外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。 多药耐药，大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLSR。三 药代动力学吸收，红霉素不耐酸，新药可口服。分布，

4、广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。 代谢，主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 排泄，红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。传统大环内酯类G+菌，G-球菌，厌氧菌，支原体、衣原体、军团菌等有效。胃酸不稳定，口服吸收差。 胃肠反应多 新大环内酯类 抗菌作用胃酸稳定，生物利用度，组织内药物浓度，t1/2 胃肠反应少红霉素(erothromycin) 1952年从链霉菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素酸性条件下易被破坏，碱性条件下抗菌作用增强肠溶片或包肠溶膜或制成酯类及酯化

5、合物的盐类 1. 体内过程：不耐酸，碱性环境中抗菌活性强；分布广，不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，组织浓度较高，血药浓度低（痰，皮下，胆汁中血液）。2. 抗菌机制：作用于50S亚基，抑制转肽作用及mRNA移位。3.抗菌作用红霉素对G+均有强大的抗菌活性对某些G-如脑膜炎奈瑟菌、军团菌等有较强抗菌作用对各种厌氧菌有较好的抗菌活性对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、螺杆菌也有抑制作用 4.耐药性易产生耐药性，但停药可恢复 不完全交叉耐药性 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药5.临床应用轻、中度的耐药金葡菌

6、感染替代青霉素首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的治疗6.不良反应刺激反应：消化道反应、血栓性静脉炎、肌注局部刺激，不易肌注肝损害：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸伪膜性肠炎：肠道菌株失调引起伪膜性肠炎过敏反应：药疹，药热，耳鸣，暂时性的耳聋 红霉素常用剂型肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。 依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。 硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，耐酸，在小肠吸收。 琥乙红霉素，无味，对胃酸稳定，在肠道中以基质和酯化物的形式被吸收。 乳糖酸红霉素，为水溶性的红

7、霉素乳糖醛酸酯，主要用做静脉滴注给药。 此外，还有红霉素的眼膏制剂和外用制剂。其它第一代大环内酯类16元环的大环内酯类 乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）麦迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）交沙霉素（josamycin）第二代大环内酯类 阿奇霉素（azithromycin）克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）罗他霉素（rokitamycin）特点： （与红霉素比较）对胃酸稳定，生物利用度高抗菌活性增强有良好的抗生素后效应和免疫调节功能主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染不良反应较少克拉霉素抗菌活性强；对酸稳定

8、，口服吸收迅速完全，不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度高；不良反应发生率低。但此药首过消除明显。 阿奇霉素抗菌谱广，对G-菌有作用；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高，t1/2长达3548h，为大环内酯类中最长者；不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。泰利霉素和喹红霉素抗菌谱：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感 作用机制：同红霉素 体内过程：生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝肾代谢排泄 临床应用：主要治疗呼吸道感染 不良反应：较少且为轻中度，最常见的是腹泻、恶心、头晕和呕吐第二节 林可霉素类 林可霉素和克林霉素 体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高， 不易透过血

9、脑屏障 抗菌机制：与红霉素似，作用于核蛋白体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，与红霉素竞争结合部位抗菌谱：各类厌氧菌，G+菌（包括耐青霉素金 葡菌），肺炎支原体，沙眼衣原体有效。 临床应用：一般不首选。 用于厌氧菌感染，敏感菌引起的骨髓炎，关节感染，混合感染。金黄色葡萄球菌骨髓炎-首选； 不良反应 ： 胃肠反应，假膜性肠炎；过敏反应；肝损伤；第三节 多肽类抗生素 万古霉素和去甲万古霉素体内过程：口服不吸收。分布广不易透过血脑屏障。不易产生耐药性。抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，尤其分裂增殖细菌。抗菌谱与临床应用：非首选药。G+菌作用强，用于耐药菌的严重感染。假膜性肠炎和消化道感染。 不良反应： 毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。替考拉宁（壁霉素）分子结构、抗菌谱、抗菌活性、作用机制与万古霉素似。 不良反应率明显低于万古霉素。多黏菌素类抗菌机制：窄谱慢效杀菌药，使细菌细胞内重要物质外漏而造成细菌死亡。 体内过程：口服不吸收，穿透力差，体内代谢较慢，主要经肾脏排泄。不易耐药。 抗菌谱与临床应用：只对某些G-杆菌作用强，主要治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。 不良反应： 毒性反应大（肾、神经、过敏）。思考题红霉素的抗菌作用及临床