药理学课件：第X章 肾上腺皮质激素类药物

1、肾上腺皮质激素类药物目 的 要 求 掌握 熟悉了解糖皮质激素的构效关系、体内过程糖皮质激素的作用机制、给药方法糖皮质激素的药理作用、临床应用不良反应、禁忌症概述1.球状带:盐皮质激素，影响水、盐代谢； 受RAS系统调节2.束状带：糖皮质激素，影响糖、蛋白质、脂肪三大物质代谢； 受促皮质素(ACTH）调节3.网状带：性激素，（雄激素；少量雌激素）受下丘脑-垂体前叶调节肾上腺球状帯束状帯网状帯髓质 正反馈 负反馈 昼夜节律性分泌 肾上腺皮质 下丘脑 CRH+- 垂体前叶 ACTH-皮质醇 应激 分泌与调节-GCs分泌的昼夜节律性给药时间？生理特点1. 每日分泌总量10mg2. 昼夜节律性3. 生成

2、与分泌受下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统调节化学结构及构效关系基本结构为甾核；C3的酮基,C20的羰基及C4-5的双键为生理功能必需盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2为双键：抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱第一节 糖皮质激素 glucocorticoids 【吸收】口服、注射均可吸收；【分布】以氢化可的松为例，约10游离型，90以上结合型80与皮质激素运载蛋白（CBG）结合，10与白蛋白结合。【代谢】肝脏还原代谢，肾脏排泄，合

3、用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why？肝肾疾病时，游离型GC增加。Why？【体内过程】13可的松 氢化可的松泼尼松 泼尼松龙 问题：肝功能不全时应使用何种激素？肝脏生物效应 分 类1.短效类： 氢化可的松 t1/21.5h 抗炎比值为1.02.中效类： 曲安西龙 t1/23.3h 抗炎比值为5.03.长效类： 地塞米松 t1/25h 抗炎比值为30药理作用1.对代谢的影响2.抗炎作用3.免疫抑制和抗过敏4.抗休克5.其他 对代谢的影响脂肪代谢向心性肥胖水和电解质代谢salt and water balance water and sodium retention, hypokalemia,

4、 hypocalcemia and osteoporosis糖代谢 增加血糖水平蛋白质代谢负氮平衡 METABOLIC EFFECTS1. 糖代谢： 增加肝、肌糖原含量，升高血糖 机制： 促进糖异生; 减慢葡萄糖分解; 减少组织对葡萄糖的利用; 2. 蛋白质代谢 促进多种组织蛋白质分解负氮平衡； 大剂量：抑制蛋白质合成；注：故用药后可引起胸腺萎缩，骨质形成障碍； 影响生长发育、伤口愈合； 皮肤变薄，淋巴组织萎缩； 长期治疗需合用蛋白质同化类激素；3. 脂肪代谢：短期无影响；长期、大剂量： 激活四肢皮下酯酶，促使脂肪分解，重新分布，形成向心性肥胖-“满月脸，水牛背”满月脸，水牛背，青蛙肚子，仙鹤

5、腿4. 水和电解质代谢： 保钠，排钾 较弱 利尿作用 小肠对钙磷吸收，肾小管重吸收， 导致低钙、低磷、脱钙，骨质疏松 .抗炎作用 （ anti-inflammatory effect） 特点：非特异性强，各种原因所致炎症反应均有效。A:初期：减少各种炎症因子释放，抑制渗出，缓解红、肿、热、痛症状，改善全身状况。B:后期：抑制毛细血管和成纤维细胞增生。 延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。 注意什么呢？注：抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。 对各种病原体无效，合用足量有效的抗生素； 停药时应先停激素后停抗生素； 抗炎机制： 基因效应 G+GR复合物进入 C核 G- GR+GRE mRNA影响P

6、r合成 产生特定生物效应HSP90GRE抗炎作用机制(1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导脂皮素1合成，从而抑制PLA2，影响花生四烯酸代谢，抑制LT3、PG等生成； 抑制NO合成酶和COX-2的表达； 诱导ACE生成，以降解缓激肽。(2)抑制细胞因子产生和粘附分子表达 抑制 IL-1、2、6、8 TNF，抑制黏附分子如: E-选择素及ICAM-1的表达及其效应的发挥。 (3)诱导炎细胞凋亡 细胞增殖相关基因表达下调，特异性核酸内切酶表达增高 非经典作用原理快速效应 非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过核受体 生化效应 改变细胞膜离子

7、通透性氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）细胞质受体的受体外成分介导的信号通路（HSP90）特点缓解过敏或变态反应症状停药后常复发抑制机体的防御能力：小剂量-抑制细胞免疫大剂量-抑制体液免疫 .免疫抑制与抗过敏 (anti-immune and anti-hypersensitive effects)（1）免疫抑制作用 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原 抑制核转录因子NF-B活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF- B过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 （2）抗过敏作用 抑制抗原-抗体反应引起肥大细

8、胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等【机制】.抗休克作用 (anti-shock effect)休克代偿期期（休克早期）休克进展期期（休克期）休克难治期期（休克晚期）休克刚开始时，由于交感-肾上腺髓质系统强烈兴奋，皮肤、内脏血管收缩明显，对整体有一定代偿作用，可减轻血压下降，心、脑血流量能维持正常。患者开始出现皮肤苍白、四肢发冷、心跳呼吸加快、尿量减少等症状。休克没有得到及时治疗，微循环淤血，回心血量减少，进入可逆性失代偿期。表现：1、血压进行性下降，心脑血管失去自身调节或血液重新分布中的优先保证，冠脉和脑血管灌流不足，出现心脑功能障碍，心搏无力，患者神志淡漠甚至转入昏迷；

9、2、肾血流量长时间严重不足，出现少尿甚至无尿；3、皮肤发凉加重、发绀，可出现瘀斑。晚期阶段，不可逆性失代偿期。表现：1、血压进行性下降，给升压药仍难以恢复。脉搏细速中心静脉压降低，静脉塌陷，出现循环衰竭，可致患者死亡；2、毛细血管无复流；3、由于微循环淤血不断加重和DIC的发生，全身微循环灌流严重不足，细胞受损乃至死亡，心脑肺肾等脏器出现功能障碍甚至衰竭。机理：抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩血管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放；扩张痉挛收缩的血管，使心肌收缩力增加，心输出量增加;提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无防御作用。注意：不能中和毒素；内毒素对机体的

10、损害1.允许作用（permissive action）GCs对有些组织细胞虽无直接活性，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。 如：儿茶酚胺、胰高血糖素.其他作用（other effects）2.退热作用： 用于严重的中毒型感染及晚期癌症的发热，常具有迅速而良好的退热作用。机制： 抑制体温调节中枢对致热源的反应； 稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放。注意：？诊断未明，不能应用；3.血液与造血系统的影响： 红细胞、血红蛋白血小板，纤维蛋白原浓度，凝血酶原时间提高中性粒细胞数量，但其功能 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞数量4.中枢神经系统：中枢兴奋性; 大脑电兴奋阈欣快、激动、失眠、精神失常、癫痫发作5.

11、骨骼：骨质疏松（脊椎骨最明显） 抑制成骨细胞活力骨胶原合成分解 骨质形成障碍6.心血管系统心血管对活性物质的反应性血管壁肾上腺受体表达7.消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡 临床应用. 严重感染或炎症 1) 严重急性感染 : 中毒性感染或伴休克(败血症、中毒性菌痢)；渗出为主的结核病急性期注意 合用足量有效的抗生素 病毒感染一般不用 常采用大剂量突击疗法 ?. 严重感染或炎症2) 抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症: 粘连和瘢痕脑膜炎、心包炎、关节炎、虹膜炎等用药原则：早期、小剂量、短程。 自身免疫性疾病： 只缓解症状，综合疗法，多发性皮肌炎首选 过敏性疾病：

12、一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。 器官移植排斥反应：环孢霉素A 支气管哮喘：效果较好。.自身免疫性疾病、过敏性疾病、排斥反应 . 抗休克治疗早、短、大量突击应用 中毒性：足量有效抗菌药合用； 过敏性：首选肾上腺素； 低血容量：补液、补血、纠正电解质紊乱 效果不佳时； 心源性：针对病因治疗。 血液病： 急淋、再障、粒细胞等 局部应用： 皮疹、湿疹、牛皮癣 替代疗法： 肾上腺皮质功能减退症、肾上腺次全切后1.医源性肾上腺皮质功能亢进症： 原因 表现 处理 不良反应. 长期大剂量应用引起的不良反应 2.诱发或加重感染：体内潜在病灶扩散 3.消化系统并发症： 诱

13、发加重溃疡、胰腺炎等 4.心血管系统并发症：HBP、动粥等5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延迟6.糖尿病 7.其他：癫痫、精神失常等. 停药反应Withdrawal reactions 1.医源性肾上腺皮质功能不全 病因、表现、机制、预防不良反应 2.反跳现象 机制：长期大 剂量使用GC反馈性地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所致。对激素依赖病情未完全控制原病复发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天 禁忌症1.肾上腺皮质功能亢进症2.抗菌药无效的感染3.消化性溃疡、角膜溃疡4.严重高血压、糖尿病、精神病、癫痫5.手术、创伤、骨折的修复期

14、6.孕妇 用法及疗程1.大剂量突击疗法 适用于急性、重度、危及生命的疾病抢救； 氢化可的松 200300mg, 1g/d 3-5d2.一般剂量长期疗法 目前维持量用法有两种依据： 昼夜节律性分泌每日晨给药法： 每晨7-8时1次给药隔日晨给药法： 每隔一日，早晨7-8时给药1次意义：？ GCs分泌的昼夜节律性3.小剂量替代疗法： 用于治疗急、慢性肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切术后 可的松12.5-25mg/d, 氢可10-20mg/d停药1. 维持量减至生理剂量，长期稳定2.治疗效果差，宜改药者3.严重副作用或并发症GCs药理作用与临床应用物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗休克

15、 其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖严重感染或炎症局部应用自身免疫性疾病过敏性疾病抗休克血液病替代疗法稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用改善微循环稳定溶酶体膜允许作用退热作用造血改变中枢兴奋骨质脱钙心血管系统消化系统GCs药理作用与不良反应物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗休克 其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用改善微循环稳定溶酶体膜功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症诱发或加重感染神经兴奋

16、骨质疏松消化系统并发症允许作用退热作用造血改变中枢兴奋骨质脱钙心血管系统消化系统第二节 盐皮质激素类药 醛固酮 去氧皮质酮药理作用:促进肾远曲小管对Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，维持机体水、电解质代谢。临床应用：与氢化可的松合用作为替代疗法，治疗慢性肾上腺皮质功能减退症。第三节 促皮质素与皮质激素抑制药一、促皮质素（ACTH）特点：作用、用途、不良反应与GCS相似；只在肾上腺皮质功能存在时发挥作用；显效较慢，难以应急，给药2h后起效；只作注射，口服无效；诊断皮质轴功能及防止皮质萎缩和功能不全二、皮质激素抑制药米托坦 选择性作用于肾上腺皮质束状带及网状带细胞，使其萎缩、坏死。不宜切除、复发皮质癌及术后辅助治疗。美替拉酮（甲吡酮）抑制11-羟化反应，用于氢化可的松过多症、皮质肿瘤反馈性促进ACTH分泌，用于垂体释放ACTH功能试验小 结作用用途不良