药理学课件：第26章 抗慢性心功能不全药

1、第二十六章 治疗心力衰竭的药物(DRUGS USED IN HEART FAILURE)学习目标掌握 1.治疗CHF药的分类； 2.强心苷药物的作用、原理、应用、 不良反应与防治、用药方法。 3.ACEI、ARB、利尿药、受体阻 断药治疗心衰的机制、特点。概 述各种心脏疾病导致心功能不全的综合征。 在静脉回流量前提下，心脏的收缩和/或舒张能下降，引起心排血量减少，组织器官灌不足，不能满足机体代谢需要，同时伴有肺循环和/或体循环淤血的临床病理生理综合征。常伴有显著的静脉系统充血状态，也称为充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)。 心力衰竭的危害心力衰竭 心律失

2、常生活质量降低影响器官功能症 状死亡住院增加 泵衰竭 59% 心律失常 13% 猝死 13%死亡率及死亡原因2年2年6年6年心衰诊断2年后死亡率男性40%，女性35%心衰诊断6年后死亡率男性85%，女性70%心衰病人年死亡率NYHA II-III级 10-25%NYHA VI级 40-50% 从心衰机制上分类收缩性心力衰竭舒张性心力衰竭基 本 病 因原发性心肌损害心脏负荷过重 炎症、缺血、坏死前负荷、后负荷增加 左心衰竭临床表现 咳嗽、咯痰-白色浆液性泡沫样痰 咯血大咯血（肺循环和支气管循环之间侧支破裂） 乏力、倦怠 少尿及肾功损害呼吸困难劳力性呼吸困难最早 夜间阵发性呼吸困难 端坐呼吸 急性

3、肺水肿肺循环淤血 左心衰竭体征心脏体征-心脏扩大、 心率增快、交替脉、 心尖区舒张期奔马律、 基础心脏病体征肺部体征-肺部湿性罗音（移动性）中枢性紫绀 右心衰竭临床表现消化道症状-消化道淤血 食欲不振 恶心、呕吐 腹胀 肝区胀痛体循环淤血劳力性呼吸困难 右心衰竭体征水 肿-下肢下垂性、对称性、压陷性浮肿 最早出现-踝部水肿 胸腔积液、腹腔积液、心包积液颈静脉征-颈静脉怒张、颈静脉搏动 肝颈静脉反流征阳性基本病理生理学一、CHF时心肌的功能和结构变化1、收缩功能障碍，表现为：心肌的收缩性下降；静脉系统淤血。2、舒张功能障碍，表现为：心室顺应性(compliance)降低3、结构变化，表现有：心肌

4、细胞肥大、凋亡心肌细胞外基质(ECM)成分改变心肌肥厚与重构(remodeling)基本病理生理学* 心脏重构 （Cardiac remodeling） 定义: 在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。 显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。 宏观：心室体积增大和心室形态的变化。 与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活(如1受体）Ang醛固酮调节心脏重构的药物：ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。二、CHF时神经内分泌的变化

5、1、交感神经系统激活； 2、RAAS系统激活； 3、精氨酸加压素、ET、TNF增多； 4、内皮细胞松弛因子(NO)释放减少； 5、心房钠尿肽增高； 6、前列环素 PGI2增高。基本病理生理学三、CHF时心肌肾上腺素受体的变化 1.心肌1受体密度下调 2.严重时，数目可降低约 50% 左右基本病理生理学CHF的病理生理过程及可能治疗的环节心功能障碍收缩功能舒张功能输出量神经激素心肌1受体RAASCA心肌肥大重构 钠水潴留血容量静脉淤血血管收缩后负荷血管肥厚重构 前负荷抗RAAS系统药改善舒张功能药正性肌力药受体阻断药利尿药减前负荷药减后负荷药恢复心血管器官病理形态的药扩血管药 治疗目的及原则 病

6、因治疗 减轻心脏负荷 增加心肌收缩力延缓左室重塑提高生活质量减少并发症降低死亡率CHF治疗的演变20世纪20年代: 增强心肌收缩力 强心苷20世纪5080年代: 强心、利尿、纠正血流动力学异常 19481968 强心苷、利尿药 19691978 血管扩张药 19781988 新型正性肌力药 20世纪80年代起： 修复衰竭心肌的生物学性质 ACEI、受体阻断药今后：逆转心肌异常 1. 扩大、强化对心衰时激活的神经 激素-细胞因子的抑制: ET、AVP、TNF 2基因治疗CHF治疗的演变治疗CHF药物的分类1. RAAS抑制药 (1)ACEI：卡托普利 (2)ARB：氯沙坦 (3)醛固酮拮抗药：螺

7、内酯2. 利尿药：氢氯噻嗪3. 受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛治疗CHF药物的分类4. 正性肌力药 (1)强心苷类药物：地高辛 (2)非苷类药：米力农、维司力农5.扩血管药：硝普钠6.钙增敏药及CCB第一节 强心苷类强心苷指选择性作用于心脏，增强心肌收缩力，主要用于治疗CHF及某些心律失常的药物。来源：1.植物：紫花洋地黄、毛花洋地黄、毒毛旋花、夹竹桃、冰凉花、羊角拗、铃兰、罗布麻等2. 动物：蟾酥第一节 强心苷类常用药物有： 地高辛 ( Digoxin ) 洋地黄毒苷 ( Digitoxin ) 西地兰 ( Cedilanid ) 毒毛花苷K ( Strophanthin K )。【构效关系

8、】（1）甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须联不饱和内酯环，否则无活性。（2）脂溶性：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K 。苷元【体内过程】 不同药物明显差异,差异主要与药物结构、脂溶性等有关。 洋地黄毒苷和地高辛极性小,口服吸收好; 西地兰和毒K极性大,口服不易吸收,需静脉给药。 洋地黄毒苷存在肝肠循环,故作用持久。 地高辛生物利用度个体差异大,应注意监测血药浓度。 【体内过程】 与血浆蛋白有程度不同结合:结合率高者,作用弱、慢、久;结合率低者,作用强、快、短。 洋地黄毒苷地高辛毒K 强心苷视网膜有分布,为中毒时视觉异常的原因。 洋地黄毒苷主要在肝代谢,以代谢产物经肾排泄

9、,肝功不良时慎用； 地高辛和毒毛花苷K在肝很少代谢,以原形经肾排泄,肾功不良者慎用。 几种常用强心苷体内过程的比较药物吸收率（）蛋白结合率（）肝肠循环（）生物转化（）肾排出率（）T1/2洋地黄毒苷 90-100 97 27 30-70 10 5-7天地高辛 60-85 A作用 心肌耗O2【药理作用】【正性肌力作用机制】 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量 强心苷与Na+-K+-ATP酶结合酶活性 转运Na+、K+功能胞内 Na+K+当胞内Na+时，使Na+-Ca2+交换增多 Ca2+。图示机制(2) 负性频率作用 对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快/房颤者，可明显减慢心率。 交感神经活

10、性迷走神经活性 直接增敏窦弓压力感受器和心内压力感受器【药理作用】迷走神经活性的原因：CHF：心收缩力心搏量反射性交感N兴奋，迷走N兴奋心率强心：心收缩力心搏量压力感受器的反射或消失，迷走N兴奋心率【药理作用】增敏窦弓压力感受器的原因CHF：感受器细胞的Na+-K+-ATP酶活性 (+)胞外K+与胞内Na+的交换胞内K+胞内K+外溢胞内超极化细胞敏感性窦弓反射消失强心苷：(-)Na+-K+-ATP酶胞外K+与胞内Na+的交换胞内K+胞内外电位差细胞敏感窦弓反射迷走N活性，交感N活性【药理作用】心率：心脏作功，耗O2；心脏休息时间，有利于心功能恢复回心血量心搏量；冠A血液灌注时间，心肌供血供O2

11、.【药理作用】(3) 对心肌电生理特性的影响 1) 心房：迷走神经活性，K+外流 ERP缩短，是治疗房扑致房颤的原因。 2) 窦房结：迷走神经活性，K+外流，最大舒张电位负值加大 自律性， 是减慢心率的原因。 【药理作用】3) 房室结 迷走神经活性，4) 浦氏纤维 抑制 Na+-K+-ATP 酶 细胞内K+ 最大舒张电位负值减小接近阈电位自律性是引起室早、室性心律失常的原因。Ca2+内流传导减慢ERP延长治疗房颤房扑【药理作用】 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期 【药理作用】(4) 对心电图的影响治疗剂量：T波压低甚至倒置 使S-T段下降呈钓鱼钩状，P-

12、R间期：房室传导减慢Q-T间期：浦氏纤维与心室肌ADPP-P 间期：窦性心率中毒：心律失常心电图【药理作用】2. 对神经-激素的作用治疗量：交感神经；迷走神经活性； CHF的肾素活性，Ang，ADS。 中毒量：CTZ，交感神经活性。3. 利尿作用肾血流量增加，肾小球率过滤。抑制Na+-K+-ATP酶Na+再吸收【药理作用】4. 对血管的作用直接收缩血管，增加外周阻力。对心衰患者，增加心输出量，反射性降低交感神经活性而扩张血管。【药理作用】【临床应用】1、治疗心力衰竭疗效最好：伴房颤和房扑或心室率快的CHF；疗效较好：瓣膜病、先心、冠心病、动脉硬化 或高血压引起的CHF。疗效较差：肺源性心脏病、

13、严重心肌损伤或活 动性心肌炎患者。疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢所致的CHF。无效：伴有机械性阻塞的CHF。2、治疗某些心律失常1) 心房纤颤 治疗原理：抑制房室传导阻止心房过多冲动 传入心室心室率。 治疗效果：不能终止房颤,只是减慢心室率。2) 心房扑动 治疗原理：、缩短心房ERP,变房扑为房颤； 、抑制房室传导,减慢心室率。 治疗效果：变房扑为房颤,进而减慢心室率,停 药后,部分病人可转为窦性节律。3) 阵发性室上性心动过速 降低心房自律细胞的自律性；强心苷引起者禁用。【临床应用】【不良反应】1.心脏反应 各种心律失常： 快速型心律失常 室早/室速 房室传导阻滞 窦性心动过缓(60/m

14、in)2.胃肠道反应 最常见的早期中毒症状；3. CNS反应 眩晕、头痛、失眠；视觉障碍（黄视、绿视），停药指征之一；【中毒的预防】明确中毒症状和停药指征；监测地高辛的血药浓度；避免诱发中毒的因素： 1)离子：低血钾、高血钙、低血镁、缺氧、酸血症、碱血症； 2)病理状态：急性心梗、慢阻肺、甲亢等； 3)合并用药：奎尼丁、维拉帕米、排钾利尿药、拟肾上腺素药。【中毒的治疗】1. 氯化钾： 快速型心律失常;2. 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速;3. 利多卡因： 室性心动过速和室颤；4. 阿托品： 房室传导阻滞、窦缓、窦停；5. 地高辛抗体： 极严重中毒。【用药方法】全效量(即洋地黄化)/维持量

15、1.负荷量法： 速给法：病情紧急，且两周未用过强心苷。 缓给法：病情较轻，且两周未用过强心苷。2.每日维持量法： 地高辛 0.25mg/日，6-7天（4-5个t1/2） 达稳态血药浓度。 特点：毒性反应低，不适于急症。【相互作用】 强心苷类与排钾利尿药合用时，应根据病人肾功能状态适当补钾。Digoxin与维拉帕米、普罗帕酮、胺碘酮、奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺等药物合用时，使digoxin血药浓度增加，应减少digoxin用量。第二节 RAAS抑制药醛固酮拮抗药* RAAS Ang：血管收缩、促生长、 心脏的重构 AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。A

16、ng的其他作用： N末梢释放NA， Ald的分泌等 一、ACEI扩血管、降负荷：Ang、缓激肽降解 减少醛固酮生成抑制心肌肥厚/血管重构血流动力学改变：抑制交感神经活性：抑制NA释放和传递 恢复下调的1受体数量卡托普利、依那普利 临床评价39项8308例随机对照临床试验，入选者均为慢性收缩性心力衰竭，在利尿药基础上加用ACEI；并用或不用地高辛。 ACEI使CHF总死亡率降低24%，显著改善心梗后CHF患者预后，缓解临床症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚。ACEI可作为各型CHF的首选药，常与利尿药，地高辛合用。ACEI 治疗CHF的临床效果和评价基石，是 CHF 标准治疗的

17、主要药物降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力;提高生活质量。欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。 ACEI 治疗CHF的临床效果和评价药物及剂量在CHF时，高剂量比低剂量效果好。以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。 二、ARB1、为何用？ Ang的产生有ACE非依赖途径; 缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。因此采用ARBs，阻断Ang受体来拮抗Ang的作用，治疗CHF有极大的吸引力。2、临床应用评价：没有足够的证据证实ARBs比A

18、CEI优越。可作为不能耐受ACEI的替代治疗。 原因：1) ARB对缓激肽无影响； 2) AT1受体在CHF时下调，减弱其作用；3）拮抗AT1受体，Ang可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体. * 醛固酮 (Aldosterone)水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心肌和血管;损伤压力感受器的功能;交感N，副交感N的功能; 三. 醛固酮拮抗药 在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降； 提前终止实验(原定观察三年，一年结束)；总死亡率下降了30%。 (一) 作用机制减轻水、钠潴留；抑制心肌纤

19、维化。促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和心肌重构的作用； 增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少Mg2+和K+的丢失减少心律失常和猝死 。（二）临床效果及其评价为何用？ 1）长期应用ACEI、ARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。 2）醛固酮有独立于Ang以外的对心肌的不良作用。 （三）临床应用 1. 各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。2. 用ACEI+螺内酯，可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。3. ACEI+螺内酯+阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只

20、是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。第三节 利尿药促进Na和水的排泄 心脏前、后负荷1促进钠、水排泄：前负荷，缓解体循环充血及肺淤血。2降低心脏后负荷：细胞内Ca2+减少，后负荷3防止心肌重构： 拮抗醛固酮第三节 利尿药轻度CHF单独应用利尿药效果良好中度CHF，可口服高效利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射高效类。严重CHF伴腹水者，常与ACEI合用。第四节 受体阻断药 * 受体信号转导的变化 -受体下调受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感重要原因。 治疗可考虑： 卡维地洛，美托洛尔 拮抗过

21、高的交感神经活性, 上调1受体。拮抗交感活性：阻断心脏受体；改善心肌重构；减少肾素释放，抑制RAAS；上调受体；改善受体对儿茶酚胺的敏感性。血液动力学：长期应用明显改善心功能。抗心律失常和抗心肌缺血。【应用】 扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。【治疗CHF机制】【注意事项】1. 正确选择适应证；2. 长期应用：平均奏效时间3月；3. 从小剂量开始逐渐增量4.合用其他抗CHF药阻断药 + ACEI（或 + 螺内酯）阻断剂抑制肾素分泌，ACEI降低血CA；阻断药 + 洋地黄 + 利尿药等。 禁忌症 BP、 HR 、暂时心功恶化。久用不能突停。忌用或慎用：1.急性CHF。因为在急性CHF，交感

22、N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。2. 伴有哮喘、低血压、HR 60次/分、度以上房室传导阻滞者。3. NYHA 级的不稳定CHF, 和NYHA 级者。第五节 非苷类正性肌力药 受体激动药，多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺(dobutamine)异波帕胺(ibopamine)等； 磷酸二酯酶(PDE)抑制药:米力农(milrinone)氨力农(amrinone)维司力农(enoximone)等。（一）正性肌力的作用机制 受体激动药: 兴奋- 受体，激活AC，cAMP PDE 抑制药：抑制PDE , 减少cAMP的降解cAMP 。 cAMP 开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流 增加， 正性肌力； 刺激心肌和平滑肌细胞SR 摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。 （二）临床疗效及其评价在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下：在CHF时，1 受体下调，拟交感N药作用有限。在CHF时，PDEIII减少了30-50%，因此PDE抑制剂的作用减弱。 大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。 推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终末期CHF。第五节 非苷类正性肌力药机制 抑制心肌磷酸二酯酶 cAMP正性肌力作用和扩血管 外周阻力 心输出量。主要药物 米力农、氨力农、维