肝癌治疗和精准医学探索课件

1、精准医学在肝癌中的探索和临床实践L.CN.MKT.SM.11.2016.0949肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境目 录Biology is KingSelection of cases is QueenTechnical details of surgical procedures are the Princes and PrincessesARCH SURG/VOL 132 1977Precision medicinePersonalized therapy 1997“More is better”Basic Principles

2、 in Surgical OncologyBlake Cady, MDBy-yourselfMDT郎景和：尽量不做篮子试验雨伞试验针对精准医学的创新性临床试验未来临床研究设计-“伞状”和“篮状”Politi K, et al. Clin Cancer Res. 2015 May 15;21(10):2213-20. 对同一瘤种不同驱动基因使用相应靶向药物的研究对不同瘤种相同驱动基因使用同一靶向药物的研究篮子试验篮子试验通常根据患者的肿瘤分子变异来分配治疗药物，而不考虑肿瘤的组织类型。用于检测某种药物对携带相同突变基因的不同肿瘤的效果。Eur Respir Rev 2014; 23: 36737

3、8Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7. 8个伴BRAFV600突变的肿瘤队列 非小细胞肺癌卵巢癌结直肠癌乳腺癌胆管癌前列腺癌多发性骨髓瘤Vemurafenib 960 mg 口服 2次/日其他实体瘤雨伞试验用于检测同类肿瘤中，针对肿瘤所携带的不同基因突变，分别使用不同药物的效果。雨伞试验不同分子特征靶点A靶点B药物A对照组药物B对照组同种肿瘤靶点C药物C对照组Eur Respir Rev 2014; 23: 367378. 创新性临床试验的优势避免过度治疗，节约有效资源加速药物开发流程，尽快将正确的治疗提供给相应患者无论从临床还是性价比角度，都可以

4、提高治疗的效率1.Eur Respir Rev 2014; 23: 3673782.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7. 检测出基因变异，应用相应的靶向药物，就一定会有疗效？创新性临床试验面临的挑战：维罗非尼J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4032-8.对目前依据癌基因而不考虑肿瘤类型的“篮子试验”潮流，是一个重要警示。对于靶向药物的敏感性，肿瘤组织仍是重要的决定因素黑色素瘤伴BRAF V600E突变维罗非尼Vemurafenib（BRAF V600E 抑制剂）结直肠癌伴BRAF V600E突变显著活性未显示活性10

5、创新性临床试验面临的挑战：SHIVA研究Lancet Oncol 2015; 16: 132434SHIVA研究表明，依据基因类型选择靶向药物并未改善PFS。适应症外使用靶向药物不应提倡；Eur Respir Rev 2014; 23: 367378Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015:e141-7.Public Health Genomics 2015;18:338348 创新性临床试验面临的挑战同一药物对不同肿瘤的相同靶点是否都有效？肿瘤的异质性肿瘤原发灶和转移灶的基因变异类型一样吗？同一病灶的不同部位的基因变异类型一样吗？每个患者的基因变异都是单一的吗？如果

6、有多种变异，如何分辨其中起主要驱动作用的变异？肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境目 录肝细胞癌乙肝病毒丙肝病毒酒精黄曲霉素 B1损伤肝细胞增生抑制星形细胞活化肝性肝病肝硬化中度基因不稳定显著基因不稳定P53丢失增生结节 分化良好中度分化低分化坏死增殖Farazi PA, DePinho RA. Nat Rev Cancer. 2006;6:674-87. 肝癌组织病理学进展及分子特征广泛疤痕形成（胶原）异常肝脏结节不典型增生结节肝癌的分子发病机制还不明确HCC中有多个信号通路失调可能的原因点突变 拷贝数异常表观遗传学改变肿瘤抑制基因失

7、活ERK, extracellular signal-regulated kinase; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; E-cadh, E-cadherin.Vogelstein B, Kinzler KW. Nat Med. 2004;10:789-99. E-cadhERKRAS:GTPBADBAXWNTTCF4p14ARFp53RBGLIAPCRTKSMADPI3KAPOPTOSISHIF1 树干 分支 私有分支原发性肝癌：进化图Gao, et al.Gastroenterology Vol. 152, No. 1 2017 152 对近1000个样本

8、的深度基因测序分析后得到的主要潜在驱动因子：肝癌中已识别的分子学变异众多Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424 深度测序分析的HCC频发突变通路靶点变异率(%)端粒稳定性TERT promoter432/774(55.8)P53/细胞周期控制TP53251/928(27)CDKN2A13/928(1.4)ATM30/928(3.2)RB128/928(3)Wnt/-连环蛋白信号CTNNB1244/928(26.3)*AXIN145/928(4.8)*APC15/928(1.6)染色质重建ARID1A54/928(5.8)*A

9、DID262/928(6.7)KMT2A27/928(2.9)KMT2C28/928(3)KMT2B12/928(1.3)Ras/PI3K/mTOR 通路RPS6KA330/928(3.2)PTEN9/928(1)PIK3CA14/928(1.5)RAS12/928(1.3)氧化应激NFE2L232/928(3.4)KEAP129/928(3.1)JAK/STAT 信号JAK114/928(1.5)血小板衍生生长因子受体（PDGFR） 信号PDGFRA9/928(1)胰岛素样生长因子（IGF） 信号IGF2R10/928(1.1)肝癌涉及多条信号通路的改变RAS/MAPK信号通路RAS/MAP

10、K通路激活见于50%的早期HCC及几乎所有晚期HCC。 RAS基因突变在HCC患者中不常见(2%)mTOR信号通路有报道指出mTOR激活见于40-50%的HCC，包括基因突变或局灶缺失。IGFR信号通路IGFR信号通路激活见于20%HCC患者。MET激活MET激活见于50%的晚期HCC，但这类患者的突变或扩增不到2%Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424 18HCC存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性尚不明确同一患者的每个肿瘤驱动因子是否相同测序技术证实，原发及复发肿瘤的突变明显不同一旦肝癌发生，其增殖及耐药机制发生变异，不易找到

11、特定靶点进行治疗如果考虑多种靶向药物联合，毒性增加会对慢性肝病患者带来更大挑战探索HCC的精准治疗可能比预想的要复杂得多Semin Liver Dis 2014;34:363375. Llovet, J. M. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jul;12(7):408-24.Josep M. Llovet肿瘤精准治疗现状肝癌的分子发病机制肝癌的精准治疗索拉非尼的生物标记物研究进展肝癌精准治疗的困境目 录肝细胞癌系统治疗现状索拉非尼是目前肝癌领域唯一公认有效的靶向治疗药物目前多个靶向药物的III期研究均告失败Llovet, J. M. et al. Nat. R

12、ev. Clin. Oncol. 12, 408424 索拉非尼-多靶点多激酶抑制剂1. Wilhelm SM, et al. Curr Pharm Des. 2002;8:2255-2257.2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109. 3. Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98(5):326-334. 4.Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-392.5. 甲苯磺酸索拉非尼片说明书 6. Wilhelm SM, et al

13、. Mol Cancer Ther 2008;7:312940抑制肿瘤细胞的靶点：CRAF，BRAF，BRAF V600E，c-Kit，FLT-3抑制肿瘤血管的靶点：CRAF，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-SHARP研究中生物标记物分析设计Llovet, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390.Clin Cancer Res,2012; 18(8); 2290300 根据Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary Symptom Index-8 (FSHI-8)评价.根据US

14、A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (NCI-CTCAE)评价. 索拉非尼400mg BID (n=299)安慰剂(n=303)入组标准 晚期 HCCChild-Pugh AECOG 评分 0-2无既往系统治疗分层 区域因素ECOG 评分 (0 vs. 1-2)MVI/EHS (有/无)随机1:1N=602主要终点OSTTSP次要终点TTPDCR安全性生物标记物分析基线期采集血样第12周采集血样低基线HGF水平的患者有从索拉非尼获得更大生存获益的趋势SHARP研究关于生物

15、标志物的分析：基线血清HGF水平P=0.073，无显著统计学差异Clin Cancer Res;2012, 18(8); 2290300.SHARP研究关于生物标志物的分析：基线c-KIT水平高基线c-KIT水平的患者有从索拉非尼获得更大获益的趋势P=0.081，无显著统计学差异Clin Cancer Res;2012, 18(8); 2290300.索拉非尼生物标志物还需进一步探索基线高c-Kit和低HGF水平的患者，具有从索拉非尼治疗中更大获益的趋势，但无统计学差异SHARP研究没有发现和索拉非尼治疗显著相关的生物标记物Clin Cancer Res; 2012,18(8); 229030

16、0.索拉非尼治疗晚期HCC疗效预测因子的研究探索VEGF-AIL-6 & 8Ang-2IGF-1TGF-1HGFG-CSFAFP应答Shao YY, et al. World J Gastroenterol.2015 Sep 28;21(36):10336-47.Shao YY, et al. World J Gastroenterol.2015 Sep 28;21(36):10336-47.循环内皮细胞或祖细胞数中性粒细胞与淋巴细胞比值ERK活性改变可溶c-Kit瘦素LDH乳酸脱氢酶索拉非尼治疗晚期HCC疗效预测因子的研究探索研究结果有待进一步确认：大部分关于生物标记物的研究均基于小样本、单

17、臂回顾性研究许多生物标记物本身即为肝癌的预后因素，无法用以准确判断索拉非尼疗效对于HCC，每个肿瘤平均有30-40个突变，其中5-8种可能是驱动突变。HCC基因及通路变异Nat Genet. 2015 May; 47(5): 505511. Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424绿色字体：基因失活红色字体：基因激活白色字体：激活/失活未知白色高亮：无变异的主要基因FA：局部扩增相关病因标识：HBV/酒精/未知潜在可药物治疗的基因黄色高亮：FDA获批药物闪电标志：I-III期临床研究中肝癌异质性频发与驱动基因不确定HCC存在大

18、量肿瘤内及肿瘤间的异质性。尚不明确同一患者的每个肿瘤驱动因子是否相同测序技术证实了原发及复发肿瘤的突变明显不同。一旦肝癌发生，其增殖及耐药机制发生变异，不易找到特定靶点进行治疗。Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 408424Semin Liver Dis 2014;34:363375.World J Hepatol 2015 July 28; 7(15): 1964-1970 肝癌中与药物相关的基因突变比例低截止2012年3月4日，FDA要求109种药物的标签中必须注明药物遗传学信息，共涉及到与20种疾病有关的34个基因，其中包括1

19、8种与癌症相关的基因1FDA已经批准与药物相关突变基因为EGFR 、KRAS、BRAF2。其中有研究证实在肝癌的发生发展中未检测到BRAF突变的存在3另有研究证实在肝癌KRAS突变频率非常低，多数研究证实其突变频率10%41.中华检验医学杂志, 2012(11)2. Cancer Biol Med. 2016 Mar; 13(1) 1218.3.现代肿瘤医学, 2016, 24(15)4.Oncol Lett. 2014 Sep; 8(3) 12491254.基因检测不宜预测抗血管生成药物疗效中国肺癌杂志,2008,11(3):465-469现代肿瘤医学,2006,14(12):1636-16

20、39 Oncologist. 2011 Apr; 16(4): 432444.肿瘤抗血管生成治疗通过作用于内皮细胞靶位抑制内皮细胞的活化、增殖及迁移。涉及新生血管生成的上皮细胞是正常细胞，基因组稳定，基因突变罕见，故通过基因检测尚不能预测抗血管生成药物的疗效肿瘤异质性、细胞可塑性及逃逸途径可能限制了高选择性的靶向治疗如果考虑联合靶向治疗，毒性增加会对慢性肝病患者带来更大挑战探索HCC的精准治疗可能比预想的要复杂得多肝细胞癌精准治疗的困境Semin Liver Dis 2014;34:363375. Llovet, J. M. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12,

21、408424 33肝细胞癌靶向治疗的研究进展药物研究类型状态结果(试验组vs对照组，月)Protocol IDSorafenibIII期, vs placebo阳性OS：10.7 vs.7.9NCT00105443III期, vs placebo阳性OS：6.5 vs. 4.2NCT00492752SunitinibIII期, vs sorafenib中止(因严重不良事件及疗效未达到预设终点而中止)OS：7.9 vs 10.2, p=0.0001NCT00699374BrivanibIII 期, vs sorafenib阴性OS：9.5 vs 9.9, p=0.3116NCT00858871L

22、inifanibIII期, vs sorafenib中止(因严重不良事件及疗效未达到预设终点而中止)OS：9.1 vs 9.8, NSNCT01009593ErlotinibIII期, Erl+Sor vs Sor阴性OS：9.5 vs 8.5, p=0.204NCT00901901LenvatinibIII期, vs sorafenib入组中NANCT01761266NivolumabIII期, vs sorafenib入组中NANCT02576509Pexa VecIII期, vs sorafenib入组中NANCT02562755EverolimusIII期，vs placebo阴性OS

23、：7.6 vs 7.3, NSNCT01035229RamucirumabIII期，vs placebo阴性OS：9.2 vs 7.6, p=0.14NCT01140347III期，vs placebo(伴AFP升高患者)入组中NANCT02435433RegorafenibIII期，vs placebo阳性OS：10.6 vs 7.8NCT01774344ADI-PEG 20III期，vs placebo入组结束NANCT01287585TivantinibIII期，vs placebo入组中NANCT02029157III期，vs placebo入组结束NANCT01755767ApatinibIII期，vs placeb