无菌制剂辅料祥解课件

1、药物制剂辅料与包装材料第1页，共85页。第五章 无菌制剂辅料第一节 抗氧剂与抗氧增效剂第二节 pH调节剂第三节 等渗与等张调节剂第四节 抑菌剂第五节 局部止疼剂第六节 处方实例第2页，共85页。第一节 抗氧剂与抗氧增效剂无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 主要是指直接注入体内或直接接触创面黏膜的一类制剂，如输液剂、注射剂、滴眼剂、植入型制剂、创面用制剂等第3页，共85页。第一节 抗氧剂与抗氧增效剂一、概述定义：为了防止药物在制备与贮存过程中发生氧化变质、保证用药安全有效，在药物制备过程中加入某些低电位的还原性物质，以延缓或防止药物制剂发生氧

2、化反应，这类物质称为抗氧剂。除加入抗氧剂外，还可加入某些本身不易备氧化但可增强抗氧剂的抗氧化效果的物质，这类物质称为抗氧增效剂。第4页，共85页。一、概述抗氧剂是易氧化的还原性物质，当其与易氧化的药物共存时，首先被氧化，保护了药物。如维生素C、水溶性抗氧剂亚硫酸盐等。第5页，共85页。一、概述抗氧增效剂自身不被氧化消耗掉，其主要起阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的螯合物消除金属离子对药物氧化反应的催化作用，从而起到协同或增强抗氧化作用。如加入EDTA，可抑制金属离子的催化作用。第6页，共85页。二、抗氧剂、抗氧增效剂的种类（一）抗氧剂根据溶剂性，分为：1.水溶性抗氧

3、剂2.油溶性抗氧剂第7页，共85页。1.水溶性抗氧剂亚硫酸盐类、抗坏血酸类、硫代化合物类、氨基酸类、胺类、有机酸类和酚类（1）亚硫酸盐类1）亚硫酸钠Na2SO3：溶于水、甘油，水溶液呈弱碱性。适用于碱性药液，常用浓度0.01%0.2%第8页，共85页。（1）亚硫酸盐类2）亚硫酸氢钠NaHSO3有二氧化氯气味，溶于水和乙醇，水溶液呈弱酸性。还原性很强，最常用于注射剂作抗氧剂，适用于酸性药物，常用浓度0.05%1.0%第9页，共85页。（1）亚硫酸盐类3）焦亚硫酸钠Na2S2O5：有二氧化硫嗅，味酸而咸。易溶于水和甘油，水溶液呈酸性。具有强还原性，在潮湿空气中可缓慢氧化成硫酸钠。在药物制剂中主要作

4、抗氧剂，用于注射液、滴眼液等。适用于酸性药液，常用浓度0.025%0.1%。第10页，共85页。（2）抗坏血酸类1）维生素C：L-抗坏血酸，为白色或略带黄色结晶性粉末，无嗅有酸味。易溶于水，溶于乙醇。具有很强的还原性，常用抗氧剂之一，抗氧化机制是和氧结合为去氢抗坏血酸。适用于酸性药物。常用浓度0.02%0.5%第11页，共85页。（2）抗坏血酸类2）D-异抗坏血酸：为维生素C的异构体，可作抗氧剂和抗光解剂。第12页，共85页。（3）硫代化合物硫脲SC(NH2)2 硫代甘油2-二巯基乙醇二巯基丙醇第13页，共85页。（4）氨基酸类L-半胱氨酸盐酸盐L-蛋氨酸等L-氨基-b-巯基丙酸 第14页，共

5、85页。（5）胺类盐酸吡哆胺，可作药物抗氧剂第15页，共85页。第16页，共85页。（6）有机酸类富马酸（反丁烯二酸）马来酸（顺丁烯二酸）L-酒石酸第17页，共85页。（7）酚类对苯二酚对氨基酚8-羟基喹啉第18页，共85页。2.油溶性抗氧剂（1）没食子酸丙酯易溶于乙醇、丙酮、乙醚常用作注射剂的抗氧剂，使用浓度0.05%0.1%与枸橼酸、酒石酸、磷酸、卵磷脂等合用可增加抗氧效果。与碱、铁盐有配位禁忌第19页，共85页。2.油溶性抗氧剂（2）维生素E淡黄色至黄褐色黏稠油状透明液体，易溶于乙醇、乙醚、丙酮及植物油，对热、可见光稳定，对紫外线不稳定。用作油溶性药物抗氧剂。可以用于需要热处理的药物的抗

6、氧剂。第20页，共85页。维生素E第21页，共85页。（二）抗氧增效剂1.乙二胺四乙酸第22页，共85页。（二）抗氧增效剂1.乙二胺四乙酸能溶于氢氧化钠、碳酸钠及氨溶液中，微溶于水，不溶于醇及一般有机溶剂。具有络合作用，在药剂中用作络合剂、抗氧增效剂和稳定剂。用作抗氧增效剂和稳定剂时，常与其他抗氧剂、络合剂合并使用。常用浓度0.005%0.02%。大剂量时引起钙的减少。第23页，共85页。（二）抗氧增效剂2.依地酸二钠HOOCH2C CH2COONa N-CH2-CH2-N HOOCH2C CH2COONa 能和碱金属以外的大多数金属离子生产稳固的螯合物，防止金属离子对药物的催化氧化。常用浓度

7、0.02%0.075%长期大量使用引起低血钙症。第24页，共85页。（二）抗氧增效剂3.其他增效剂枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸、卵磷脂、丙二醇、聚乙二醇等与抗氧剂合用也能起到抗氧增效的作用。增加制剂溶液黏度的化合物能降低氧扩散，从而也能起到增效的作用。（助悬剂）第25页，共85页。三、常用抗氧剂、抗氧增效剂的选择原则：1.易氧化的药物加入氧化剂，加入的抗氧剂的还原电位低于药物制剂中易氧化药物的还原电位，抗氧剂先被氧化而保护药物.2.不与药物发生理化反应，使药物活性下降或失效。第26页，共85页。三、常用抗氧剂、抗氧增效剂的选择3.加入抗氧剂和抗氧增效剂其本身无毒无害，经氧化还原反应后的产物也应

8、对人体无害，同时应高效。4.加入的抗氧剂和抗氧增效剂不得影响制剂的质量检查。第27页，共85页。第二节 pH调节剂一、概述（一）pH调节剂的定义在药物制剂工作中需要对药液的酸碱性进行控制，使其处于最合适的pH状态，以满足药物制剂安全、稳定、有效的要求。通过调节药液pH以达到制剂所需范围的物质称为pH调节剂。第28页，共85页。一、概述（二）意义尤其对注射剂和眼用液体制剂。正常人体血液的pH在7.37.4之间，血液pH的恒定时细胞正常生理活动的必要条件。血液的pH的突然改变可能引起酸中毒或碱中毒，对细胞的代谢有不良影响，甚至危及生命。第29页，共85页。一、概述（二）意义人体正常泪液的pH在7.

9、37.5之间，正常人眼可耐受的pH范围为5.09.0， pH在68之间无不适感觉，pH小于5.0或大于11.4时眼睛会感觉到明显不适，甚至损伤角膜。另外药液的pH对药物制剂的稳定性及药物的溶解度也有很大的影响。第30页，共85页。二、 pH调节剂的种类分类：1.酸类：盐酸，硫酸，醋酸等2.碱类：氢氧化钠、碳酸氢钠、浓氨溶液3.缓冲溶液：磷酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、硼酸缓冲溶液等第31页，共85页。1.酸类（1）盐酸含36.0%38.0%HCl溶液，呈无色澄明发烟液体，带有刺激性嗅味，具有强酸性。能与水混溶，在乙醇、甲醇和乙醚中溶解。在药物制剂中用作pH调节剂，也可作酸化剂或辅助渗出剂。第3

10、2页，共85页。1.酸类（2）硫酸为无色透明、无嗅的油状液体。呈强酸性、强腐蚀性和强亲水性。能与水、乙醇混溶。可用作酸化剂、 pH调节剂等。第33页，共85页。1.酸类（3）醋酸为具有刺激性嗅味和辛钠酸味的无色透明液体，可溶于水、乙醇、甘油，可高压灭菌或过滤除菌。本品能与醇反应生成酯，与碱类、金属氧化物反应生成盐。第34页，共85页。1.酸类4）其他除了盐酸、硫酸、醋酸外，磷酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、酸性氨基酸类、苹果酸等也可选用。第35页，共85页。2.碱类（1）氢氧化钠本品为白色干燥颗粒或块状、条状薄片。具有很强的吸湿性。极易溶于水，水溶性呈强碱性。易溶于乙醇和甘油，不溶于丙酮，常用于注

11、射剂、眼用液体制剂中作pH调节剂。第36页，共85页。2.碱类（2）碳酸氢钠白色结晶性粉末，无嗅，带有苦味，微有咸味。易溶于水。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中缓慢分解；遇酸、酸性盐和一些生物碱易发生反应。在药剂中是常用的pH调节剂。第37页，共85页。2.碱类（3）浓氨溶液含氮量27.0%30.0%，呈无色澄明液体，具有强烈刺激性特臭，易挥发，易溶于水和乙醇。在药物制剂中可用作pH调节剂。第38页，共85页。2.碱类4）其他除上述之外，碱类调节剂还包括有机胺类（乙二胺，乙醇胺等）、碱性氨基酸等第39页，共85页。3.缓冲溶液（1）磷酸盐缓冲溶液此缓冲溶液的储备液为0.8%的磷酸二氢钠溶液和0.

12、947%磷酸氢二钠溶液，临用前按不同比例混合而得到pH为5.98.0的缓冲溶液。两种溶液等量混合而得到的缓冲溶液其pH为6.8，最常用。适用于抗生素、麻黄碱、阿托品、毛果云香碱等药物。不能与锌配伍。第40页，共85页。3.缓冲溶液（2）硼酸盐缓冲溶液 OH |B(OH)3+2H2O=HO-B-OH- + H3O+ | OH第41页，共85页。3.缓冲溶液（2）硼酸盐缓冲溶液此缓冲溶液的储备液为1.91%的硼砂溶液和1.24%的硼酸溶液，临用前按不同比例混合得到pH6.79.1的缓冲溶液。此缓冲溶液非常适用于磺胺类药物，因为其能使磺胺类药物的钠盐稳定而不析出结晶。第42页，共85页。3.缓冲溶液

13、（3）硼酸缓冲溶液为1.9%的硼酸溶液，pH为5，适用于盐酸普鲁卡因、利多卡因、肾上腺素等药物。第43页，共85页。三、pH调节剂的选用1.不得影响制剂的质量检查。2.根据主要药物以及其他辅料选择.3.根据制剂不同的给药途径.4.关注灭菌以后可能pH发生变化.5.不与药物发生理化反应，使药物活性下降或失效。第44页，共85页。第三节 等渗与等张调节剂一、概述1.等渗溶液渗透压第45页，共85页。一、概述1.等渗溶液等渗溶液：凡与血浆、泪液等体液的渗透压相同的液体称为等渗溶液。属于物理化学概念。例：0.9%的氯化钠溶液。第46页，共85页。1.等渗溶液血浆渗透压关系到红细胞的正常功能和保持体内水

14、分的平衡。尽管人的机体对渗透压有一定的调节耐受能力，但若血液中注入大量的低渗溶液，大量的水分子可迅速进入红细胞内，使红细胞膨胀甚至破裂产生溶血（血红蛋白逸出）。但若血液中注入大量的高渗溶液，会使红细胞内的水分大量渗出而使红细胞萎缩。第47页，共85页。1.等渗溶液对于药物溶液，尤其是低等渗溶液，需要调节成等渗溶液。第48页，共85页。2.等张溶液渗透压是以理想半透膜为模型计算而成，而人体生物膜并非理想的半透膜，致使某些溶液虽然是等渗溶液，但实际注入体内与红细胞接触后仍会产生不同程度的溶血现象。为此提出了生物学等张的概念。等张溶液系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，也就是能使在其中的红细胞保持正

15、常体积和形态的溶液（属于生物学概念）第49页，共85页。2.等张溶液对于多数药物溶液，它们的等渗和等张浓度相等，如0.9%的氯化钠溶液。但有些药物的等渗溶液并不等张。如普鲁卡因、甘油、丙二醇、尿素等，需要调节成等张溶液。第50页，共85页。二、等渗与等张调节剂的种类1.无机等渗调节剂2.有机等渗调节剂第51页，共85页。1.无机等渗调节剂（1）氯化钠本品为无色透明的立方体结晶或白色结晶性粉末。无嗅、味咸，有吸潮性。在水中易溶，可溶于甘油、微溶于乙醇，在乙醚中几乎不溶，本品常用于注射剂中作等渗调节剂。本品与银，铅，汞及酸性溶液有配伍禁忌。第52页，共85页。1.无机等渗调节剂（2）硼砂Na2B4

16、O7.10H2O 本品为无色透明结晶或白色结晶性粉末。无嗅、味咸，有风化性。在热水与甘油中易溶，不溶于乙醇。在药物制剂中可用作等渗调节剂。本品与生物碱、硫酸锌、矿物酸、树脂脂胶有配位禁忌。第53页，共85页。2.有机等渗调节剂常用有葡萄糖、果糖葡萄糖：CH2OHCHOHCHOHCHOHCHOHCHO本品为无色结晶或白色结晶或颗粒状粉末，无嗅、味甜。易溶于水，溶于甘油、微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿与乙醚。是最常用的等渗调节剂之一。本品与一些药物如维生素B12、硫酸卡那霉素、新生霉素钠和华法林钠有配位禁忌第54页，共85页。2.有机等渗调节剂果糖，单糖，葡萄糖的同分异构体第55页，共85页。三、常用

17、等渗与等张调节剂的选用（一）选用原则无毒无害不与主药有配伍禁忌，不影响制剂的质量检查在制剂中稳定第56页，共85页。三、常用等渗与等张调节剂的选用（二）调节等渗的计算方法对于低渗溶于，常用的渗透压调节方法有1.冰点降低数据法2.氯化钠等渗当量法。第57页，共85页。1.冰点降低数据法血浆和泪液的冰点值均为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52，则与血浆、泪液等渗。低渗溶液调整为等渗溶液，等渗调节剂的用量可按下式计算。 W=(0.52-a)/bW为每配制100ml等渗溶液需要加入的等渗调节剂的量；a为药物溶液的冰点下降度数；b为等渗调节剂的1%溶液的冰点下降度数。 第

18、58页，共85页。1.冰点降低数据法W=(0.52-a)/b若溶液中含有两种或多种药物，或有其他附加剂时，则a为处方中各种组分的冰点下降度数的加和。第59页，共85页。1.冰点降低数据法例 配制2%盐酸普利卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，需要加入多少克氯化钠才能调整为等渗溶液？a=0.122=0.24b=0.58W=（0.52-0.24）/0.58=0.48g第60页，共85页。2.氯化钠等渗当量法该法是借用氯化钠等渗当量值E来计算药用是否等渗的方法。氯化钠等渗当量是与1克药物等渗的氯化钠的质量，用E来表示，可按下列公式计算：X=0.009v-EW 其中E可查表得到。其中，X为配成v m

19、l等渗溶液需要加入的氯化钠的量；v为配置溶液的体积（ml）；E为1克药物的氯化钠等渗当量；W为药物的克数。第61页，共85页。2.氯化钠等渗当量法例 欲配制2%的头孢噻唑钠的等渗溶液100ml，需要加入多少克氯化钠才能调整为等渗溶液？查表E=0.24，W=1002%=2g，V=100mlX=0.009v-EW =0.009100-0.242=0.42g第62页，共85页。课堂互动下述1%硫酸链霉素滴眼液是否等渗？若不等渗，用氯化钠调节，应加多少？处方：硫酸链霉素1g 硼酸1.203g硼砂0.057g，蒸馏水加至100ml。（上述三者冰点减低值分别为0.041、0.28、0.25）W=(0.52

20、-a)/b第63页，共85页。三、常用等渗与等张调节剂的选用（三）等张调节方法多数药物的等渗溶液与等张溶液相近或相同，有些药物等渗不等张，其等渗溶液有不同程度的溶血现象，所以要进行等张调节。等张溶液通常采用溶血试验法测定。第64页，共85页。第四节 抑菌剂一、概述（一）定义抑菌剂：在无菌制剂中起防止或抑制微生物生长发育作用的辅料（在非无菌制剂中称为防腐剂）。第65页，共85页。一、概述（二）抑菌剂的要求:在抑菌浓度范围内对人体无毒害，无刺激性。抑菌效果可靠，对大多数微生物有较强抑菌作用。与主药无配伍禁忌，不影响疗效与质量检查。理化性质稳定，不易受热和药剂pH值等影响抑菌效果。不与胶塞及其他包装

21、材料其作用。溶解浓度较大，能达到抑菌浓度。第66页，共85页。二、抑菌剂的种类（一）季铵化合物类（季铵盐）1.苯扎氯铵（洁尔灭，氯化苯甲烃铵）阳离子型表面活性剂第67页，共85页。（一）季铵化合物类1.苯扎氯铵（洁尔灭，氯化苯甲烃铵）呈白色或黄白色无定形粉末、稠厚的凝聚或凝聚薄片。苯扎氯铵溶液对细菌、酵母菌和真菌均均有广泛的抑制作用。被广泛应用于眼用制剂做抑菌剂，浓度为0.01%0.02%；也被用作小剂量注射剂的抑菌剂。第68页，共85页。（一）季铵化合物类2.苯扎溴铵（新洁尔灭，溴化苯甲烃铵）本品在酸性、碱性溶液中稳定，耐热压。对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用。抗菌谱广，常用浓度为0.020.2

22、%。可用于外用制剂、滴眼剂。第69页，共85页。（二）中性化合物类1.苯甲醇 具有中等强度的抑菌活性，在pH 5以下活性最强，在pH 8以上几乎没有活性。具有局部止痛作用。常用于注射剂作抑菌剂，使用浓度1%2%，有一定的溶血作用。第70页，共85页。（二）中性化合物类2.苯氧乙醇 可用于滴眼剂，对铜绿假单胞杆菌有特殊的抑菌作用。3.三氯叔丁醇（ 2-甲基1,1,1三氯2丙醇） 具有抑制细菌和霉菌的作用，亦有一定的麻醉作用。 一般用于偏酸性的注射剂和滴眼剂作抑菌剂。第71页，共85页。（三）酸及其盐类苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类（见防腐剂）CH3-CH=CH-CH=CH-COOH第72页，共85页。（四）酚类1.苯酚 对很多微生物如革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌、分枝杆菌和某些真菌及病毒等表现出抗菌活性。 可用作注射剂的抑菌剂，适于偏酸性药液。第73页，共85页。（四）酚类2.甲酚 抗菌作用是苯酚的3-10倍，适于酸性药液，常用于生物制品。