精细有机合成与工艺(第1-3章)

1、第一章 绪论精细化工的发展趋势及关键技术1.1 趋势与展望1.2 分子设计1.3 化学合成1.4 剂型配方1.5 工业制造技术 精细化工(包括制药工程)传统上仅是农药、染料、香料、制药、助剂等精细化学品生产、制造工业的简称。现在，也是精细化学工程这一学科名称的简称。 1.1.1传统的精细化工的定义1.1.2精细化工比较确切的定义 以农药、医药、染料、颜料为代表的精细及专用化学品的分子设计、化学合成、剂型配方及工业制造技术。 它是介于化学科学与化学工程之间的应用化学技术分支之一。 精细化学品工业实用价值的合成方法与路线 合成筛选的分子设计理论与方法 1.1.3 围绕精细及专用化学品这一核心所开展

2、的工作提高与强化最终应用性能的剂型配方技术 保证质量和降低物耗的工业制造技术 早期的精细化工为了竭力满足消费者的需求,过分强调技术本身的深化与密集，全面要求功能或性能。 1.1.4 现代精细化工发展趋势 在环境友好、生态相容的前提下追求技术的高效、专一!对产品的要求: 对环境、生态、使用对象作用上的高度和谐统一精细化工技术目前正经历着: “人与技术”概念向“人与技术及生态环境”概念的过程。 中国马达加斯加例 如染料与颜料 染料与颜料主要用于染色和装饰，关心的是鲜艳度、使用寿命 染料、颜料正经历着历史的变革，一方面在染色、装饰与标识等应用领域中发生突进式的深化，另一方面向生物与光电等应用领域不断

3、延伸。偶氮类光盘染料 用于核酸与蛋白质结构研究的生物染色及测序生物染料，治疗皮肤病、癌症等的嵌入反应型染料，通过催化单线态氧而杀灭农牧渔业害虫的光敏染料和用于杀菌的嵌入型染料；例 如农药与生物调节剂 对病虫草害的“杀生”到“控制”的观念转变是农药发展的主旋律 昆虫生长调节剂。高效、低毒的新一代杀虫剂，与传统的攻击昆虫神经系统的杀虫剂不同，它模拟昆虫激素的作用，专门攻击昆虫的生长发育过程；卵、幼虫、蛹和成虫 幼虫和成虫的取食习性不同，幼虫取食植物，成虫吸食花蜜、汁液和水。 印楝素得自印度民间杀虫植物印楝的籽油，为四去甲降三萜类化合物,直到1986年才通过X衍射确定了化学结构，该化合物是活性极好的

4、新型昆虫拒食剂 B 超低毒、超高效速效杀虫剂除虫菊酯,氨基甲酸酯等 19为毒扁豆中剧毒物质,以此为先导化合物，合成了一大类氨基甲酸酯类杀虫剂。通过抑制乙酰胆碱酯酶，使在神经冲动传递过程中传递介质乙酰胆碱难于分解而起作用。 通过菊酸部分的偕二甲基和醇部分侧链上的不饱和部分嵌入神经膜受体的“锁眼”位置而起作用 磺酰脲类除草剂。不同于以前相对用量大、效果差的激素类及需光类除草剂，它选择性地抑制植物体内乙酰乳酸合成酶的作用，超高效、低毒、低用量、杀草谱广，已大量用于水旱地。第一章 绪论精细化工的发展趋势及关键技术1.1 趋势与展望1.2 分子设计1.3 化学合成1.4 剂型配方1.5 工业制造技术 1

5、.2.1分子设计阶段A 完全依赖经验,随机合成筛选(早期)B 经验性随机筛选与定量构效关系结合(现代)C三维定量构效关系为基础的合理分子定量设计阶段(未来) 构效关系是分子设计的基础，不同于有机化学，精细化学品的构效关系强调结构与应用性能间的关系，并在此基础上借助于量子化学、分子力学探索基于生物应用性能（如杀菌抑菌选择性）、物理应用性能（如染料的色光、照相增感性能）及化学应用性能（如反应染料的上染及水解）合理的分子设计。BPA催化剂的设计举例第一章 绪论精细化工的发展趋势及关键技术1.1 趋势与展望1.2 分子设计1.3 化学合成1.4 剂型配方1.5 工业制造技术 精细及专用化学品一般价格较

6、高，生产规模小，周期短，过去人们常常忽视了其合成过程对环境的污染及操作经济成本。 精细化工合成技术除了强调工程可放大性，工业经济可行性以外，更强调低成本、高单程转化率、高选择性，尽可能地采用环境友好的常温、常压的温和反应条件。习惯做法1.3.1芳香氟化学合成技术 含氟的农药、医药具有更好的生物活性，相应的染料、颜料具有更好的色光、坚牢度及使用性能。 含氟精细化学品都涉及到多氟芳香中间体，而其合成上的低收率、苛刻的反应条件、工业上较差的重复性使之成为发展氟精细化工的难点。 梁诚，中国石油与化工经济分析Vol 14,2003.71.3.2 相转移催化合成技术 精细化工中多数反应为多相过程，收率一般

7、较低，如由于芳环上电子云密度较高，一般的亲核反应难度较大，为便于反应在易于放大的近似均相条件下进行并获取较高的收率，常使用价格昂贵的非质子极性溶剂以溶解反应体系中的碱或催化剂金属离子。利用相转移催化技术，即以普通芳香族溶剂、水及低廉的相转移催化剂可使同类反应以很高的收率完成，使一个多相反应以一个类似于均相过程而进行，在工业上很有吸引力。目前此方法对于许多亲电反应过程亦有明显效果。 1.3.3 气相加氢与氧化技术 金属粉末（如铁屑）还原和金属盐氧化合成均是规模上不经济、环境上有污染、产品质量差且不稳定的陈旧技术。目前有大量类似制备过程需用气相催化加氢和催化氧化方法予以革新。芳香族硝基化合物还原制

8、苯胺的反应化学计量式的还原反应催化加氢还原反应1.3.4 杂环合成技术 吡啶及衍生物的制备技术还需进一步攻关 1.3.5光学异构体的选择性合成及转化 生物体的基本单元主要为具有光学活性的氨基酸，药物与生物体受体间相互作用时,药物中有一半发挥作用,，另一半不发挥作用甚至产生副作用，这在拟除虫菊酯农药中表现得更为特出。不对称合成的目的就是在医药和农药合成过程中只选择性地合成那些发挥作用的活性对映体。然而对于已制备出的外消旋体，则需要采用适当的方式拆分，并将非活性对映作消旋化后逐次转化成活性对映体，这样既减少了环境污染，提高药效，同时又降低了成本，在工业上有重要意义。第一章 绪论精细化工的发展趋势及

9、关键技术1.1 趋势与展望1.2 分子设计1.3 化学合成1.4 剂型配方1.5 工业制造技术 精细化工与基本化工不同之处在于剂型配方决定最终产品的性能，因而一直被人们所重视。 配方与制剂过去人们仅仅视为技术上的补充，这一倾向在我国更为特出，导致我国在此领域与国外差距甚大。实际上应将剂型配方视作与分子设计、化学合成及工业制造技术同等重要的精细化工技术。 其核心是，单一化合物通过剂型配方可发挥出更为明显、有效的实际应用效果，并降低对非应用对象及环境、生态的有害影响。1.4.1加和增效与助剂增效 1.4.2固体与液体形态控制与应用 1.4.3控制释放技术 如分散染料与荧光增白剂在色光强度上的二组分

10、或多组分的加和增效现象 洗涤剂中的STPP 长效杀虫剂、缓释医用镇痛药、热敏及压敏染料中已有重要应用 第一章 绪论精细化工的发展趋势及关键技术1.1 趋势与展望1.2 分子设计1.3 化学合成1.4 剂型配方1.5 工业制造技术精细化工与大型石油化工目前最大区别在于前者过程间歇、以釜式反应器为主，功能集成，而后者则是过程连续、以管床式反应器为主，功能独立。由于精细化学品多品种、小批量、更替轮换迅速，就需要综合性生产流程和多功能生产装置，精细化学品一般直接面对消费者，所以必须有诸如GMP这样严格的质量保证体系和为防止环境污染所采取的特殊分离与反应工程技术。8万吨/后MEG装置精细化工关键领域(1

11、)模块式多功能集成制造技术 (2)GMP技术 （GMP是国际药品生产质量管理的通用准则，ISO9000是由国际标准化组织（ISO）颁布的关于质量管理和质量保证的标准体系。）(3)特殊分离技术膜分离、分子蒸馏、超临界萃取、光学异构体折分(4)特殊反应工程技术 超声化学合成、微波化学合成 =2h石化工业中心图片介绍第二章 精细有机化学工业2.1从实验室到工业2.2 精细化工过程2.3 精细化工过程放大与优化2.4 精细化工经济学p.26 由实验室走向工业规模的研究开发主要涉及两个大的方面，一是精细化学品本身的开发，如香料、农药、染料的分子设计与合成；二是精细化工合成过程的开发。如某一香料的工业合成

12、路线、工程放大等。2.1.1 实验室研究要满足工业化生产 2.1.1 实验室研究要满足工业化生产 (1)原料 原料路线决定生产成本，实验室研究必须要先确定原料(2)工艺流程 生产方法的操作程序、物料走向以及各种机械设备的组合关系 (3)操作方式 采用连续操作还是间歇操作 (4)工程放大与设备 生产方法、工艺路线和工艺流程确定之后，化工设备和化工机械的选型和设计往往成为开发过程中关键的一环 。要有足够的基础数据；对化学工艺过程的规律性有一个深入的了解；要有可靠的设计计算方法。(5)技术经济评价 实验室研究结果能否实现工业化生产，还必须通过技术经济评价来决定，也就是必须根据技术、经济和安全等三方面

13、的考察结果进行评价。 2.1.1 实验室研究要满足工业化生产 2.1.2 精细化工过程开发程序和步骤 实验室研究实现工业化，需要经过长期而艰巨的开发过程，通常需要耗费大量的资金、人力和较长开发时间(或称开发周期)，这点在农药、医药开发中尤为明显。2.1.2 精细化工过程开发程序和步骤 从化学实验室研究取得成果，到实现工业化生产需要经历: 开发研究、 工程设计与建设、 工业装置的试生产 这几个阶段。 化工生产的开发研究大致可分为:开发基础研究、过程研究、工程研究和技术经济评价。四个阶段2.1.2 精细化工过程开发程序和步骤概念设计基础化学研究应用化学研究开发研究工程设计与建设工业装置试生产开发基

14、础研究评价模型试验中断开发评价中试基础设计评价中断开发2.1.3 化工产品研究与开发中各学科的作用第二章 精细有机化学工业2.1从实验室到工业2.2 精细化工过程2.3 精细化工过程放大与优化2.4 精细化工经济学2.2.1 精细化工过程的特点A 操作方式 间歇生产过程和连续生产过程 2.2.1 精细化工过程的特点 间歇过程是实验室制备时最常采用的一种方法。在间歇过程中，将反应物加到反应器中，在给定的时间内进行反应，然后从反应器中放出，也许还要经过某种分离过程。设备的操作是间歇的，设备中各部分的作用随时间而改变。 2.2.1 精细化工过程的特点 连续加工过程中，原料连续不断地加入到反应器中，反

15、应产物连续不断地从反应器中放出，通常还另有一些设备进行连续分离操作。 2.2.1 精细化工过程的特点 连续比间歇更易实现自动控制，间歇过程比连续过程需要更多的劳动力。 连续加工过程比间歇加工过程更容易实现节能,可以实现热量的偶合，而把间歇加工过程难以进入节能系统中去。 连续加工过程易缩短反应时间，而间歇加工过程则不能。因此，当需要反应时间缩短的时候，特别是气相反应，主要采用连续加工过程。 2.2.1 精细化工过程的特点举换热一例 连续过程的开发比间歇加工过程困难得多，尽管有工业化的优势，但必须权衡，节约的劳动力和能源费用是否抵得过进行研究和开发所需要的费用。劳动力和能源费用的节省量是和加工过程

16、的规模成正比的，而研究和开发费用则是一定的。因此，对于小规模的生产来讲，开发一个连续过程可能不一定合理。 间歇装置的开工和停工一般比连续装置容易，间歇装置在产量多少上更有伸缩的余地，生产何种产品也有灵活性r而这确实是面向市场的精细化工工业所特别感兴趣的，而连续生产的工厂往往只能生产单一产品。2.2.2 反应系统()工业间歇反应器 间歇加工过程所用的反应器: 不同的材质、不同的拌结构与不同的加热或冷却结构。 (2)连续反应器液相反应用 液相反应的连续反应器有两种主要类型：管式反应器和带搅拌的连续反应器。 管式反应器结构是一根一定长度的管子，反应物通过管子进行反应。管子外面通常有夹套，在夹套内循环

17、传热介质。内管有时是盘管型或蛇管型，可以容纳在一个适当大小的夹套中。沿管长几乎没有返混或前混的问题，进料中各种组分在反应器中停留的时间近似相等。反应混合物的组成沿着管长而变化。管式反应器的动力学特征和间歇反应器的相同。 带搅拌的连续反应器是向搅拌釜中连续进料和连续出料的反应器。用盘管、夹套或外部换热器进行换热；动力学特征与管式连续反应器或间歇式反应器的不同。反应混合物组成在整个反应器中固定不变，进料中各组分在反应器中的停留时间分布很宽。常将许多此类反应器串联起来使用，前一个反应器生成的产物连续地进入下一个反应器。组合中，随反应器数目的增加，动力学特征接近于管式反应器。 (3)连续反应器(气相反

18、应用)2.2.3 分离系统加工过程中，反应阶段完成后，常常需要从未反应的原料、副产物或溶剂等中把产品分离出来。所用的步骤基本上与实验室合成中所用的类似，如蒸馏、过滤、干燥等等，但是实施的方法不同。例如在实验室中用的过滤分离，差不多总是在布氏漏斗上抽滤，但在工厂规模中，除了分批的大型真空过滤机以外，还采用压滤机、压滤器、旋转式真空过滤机和离心过滤机。分离多组分混合物需要用许多塔，至少每一种纯产物需要一个塔。因此，有许多产物要进行分离时，其分离系统会变得很复杂。除了一些特殊原因不能使用蒸馏以外，蒸馏是液体或可以液化的气体经常选用的分离方法。 2.2.4 化学过程中的产率和转化率 转化率 一般是指过

19、程的一个反应阶段中原料消耗的百分率。产率 可以指过程的一个阶段，也可以指整个过程。产率就是按通常方法计算的百分理论产量。第二章 精细有机化学工业2.1从实验室到工业2.2 精细化工过程2.3 精细化工过程放大与优化2.4 精细化工经济学化学工业生产过程不像某些机械加工工业那样，单纯依靠增多设备数量来扩大生产规模，而主要是依靠过程和设备的放大。将化工过程从小型实验室规模放大到工业化规模，往往由于量变而导致质变，造成过程规模上的很大变化，形成曾经提及的“放大效应”。(1)经验放大方法 (2)相似放大方法（准数关联式） Nu=AReaPrbGrc(3)数学模拟放大方法 第二章 精细有机化学工业2.1

20、从实验室到工业2.2 精细化工过程2.3 精细化工过程放大与优化2.4 精细化工经济学2.4.1 经济问题 工厂一旦进行运转并且出售了产品，钱就以销售收入的形式返回公司 2.4.2 研究和开发费用研究和开发的费用很难划归特定的项目，而且当一个化学过程已经建成时，已支付了大部分与其有关的研究和开发费用，而过去的研究和开发费用一般与现在或将来的化学过程经济性的讨论无关。 研究和开发是很费时间的，开发一个重要的加工过程，从确定基本化学路线到能够设计工厂，一般需要一到五年的时间。 问题：研究与开发费用该由谁来承担？243 投资建厂费用一个工艺过程的投资多少是决定该过程在经济上是否有吸引力的主要因素 大

21、致上，工艺过程越简单，工厂生产就越便宜。 导致投资过大的原因有(1)反应段数多需要多个单独的反应器。(2)分离程度高。(3)采用过高和过低的温度和压力。(4)使用腐蚀性的物料这就要使用耐腐蚀的材料。(5)需要处理固体。用机械搬运固体，从基建投资来看，比处理液体或气体费钱得多。243 投资建厂费用2.4.4 生产成本经营工厂的费用称为生产成本、制造成本或工厂成本，以产品的每单位质量来表示。 原料成本是大多数化工生产成本中最重要的部分。 方法一方法二：？方法三：？2.4.4 生产成本多段工艺过程比单段工艺过程的劳力费用可能要高，而且当必须处理固体时，劳力费用通常也要增加。把气体压缩到高压和把反应物

22、加热到高温，需要消耗大量的能量。深度分离操作也要增加能源费用。2.4.5 生产规模对成本的影响 大部分化学工艺过程，单位年生产能力(t/a)的投资以及生产成本，随生产规模的增加而减少 如BPA 10000t/a-15000t/a-25000t/a-60000t/a-90000t/a-12000t/a化学产品明显地倾向于集中在大工厂中进行生产 第三章 精细有机合成反应的工业应用3.1常用合成反应分类统计分析 3.2合成反应的工程适用性与放大性 3.3精细有机单元合成反应选择原则精细化工产品的工业制造技术一般包括： 原料纯化、反应制备、产物精制和纯化、加工应用四个步骤。 核心技术 反应技术的突破，

23、是精细产品工业化的成功关键！医药工业合成 反应使用频率百分数烷基化溶剂分解缩合卤化酰化22.3%12.3%11.3%10.9%9.6%还原酯化氧化酸化重氮化9.0%5.3%5.3%4.1%1.8%重排磺化硝化脱羧消除1.7%1.6%1.6%1.5%1.5%3.1.1 医药工业合成反应统计与分析烷基化中（22.3%)发生的原子百分数/%发生的原子百分数/%N54.3O16.5C20.6S8.6 酰化(9.6%)发生的原子百分数/%C23.8N76.5说明了：在药物合成中，N上的反应占了最大比例，这是由于胺、酰胺及各种含N杂环结构在药物中常出现，因此N原子上的烷基化、酰基化、缩合反应必将大量使用。

24、如： 度米芬（Domiphen Bromide），咽喉炎 1-Dodecanaminium, N,N-dimethyl-N-(2-phenoxyethyl)-, bromide 氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide），利尿剂,亦可降低血压 ，通过Na+-Ca2+交换机制使细胞内Ca2+量减少，血管对缩血管物质的反应性降低，而致血管舒张，血压下降 卤化反应(10.9%)常引入的卤素Cl、Br，其中置换卤化最常用（56.5%），取代卤化次之(37.4%),加成最少（6.1%）,因此置换反应是引入卤原子最常用的方法。还原反应中(9.0%)催化氢化（45.5），（最常用的还原方法产率高，副

25、反应少，污染少，易连续生产，后处理方便）电子还原剂（28.6），（Zn、Fe是最常用的两类试剂，Zn可在酸、碱条件下反应，Fe则在酸性条件下使用。）氢负离子试剂（17.0）请举例:硫化物（8.0） 在溶剂分解法中(12.9%)水解反应占766，（因为水解反应可以制得醇、醛、酮、羧酸，而且-OH，-NH2，-CO-的基团保护基团去除亦是通过水解反应完成。）氨解反应约占18.3，（是引人氨基、肼基等的一种方法），酸化反应 是药物合成中一种对碱性药物成盐修饰，提高溶解度的方法，可改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度。 使用的各类酸中，盐酸79，硫酸4.7，有机酸16.3，常用的有机酸有酒石酸、苯

26、磺酸、抗坏血酸等。命名?3.1.2 香料合成反应统计与分析 香料可由：农林加工原料合成香料煤化工原料合成香料，石油化工原料合成香料 香料的合成几乎涉及了所有常见有机化学反应。 制香料反应使用百分数缩合反应氧化反应酯化反应还原反应C-烷基化、酰化环化水解O-烷基化17.5%11.6%11.8%11.3%9.3%(傅克反应)7.73%4.38%4.12%(醚化)硝化消除（脱水）异构化、分解加成卤化脱羧重排开环1.03%3.35%2.58%2.58%2.32%1.80%1.55%0.52%在缩合反应有格氏反应、醛醛缩合等，如苯甲醛与乙醛制桂醛，即：工业化难度较大的格氏反应占相当高的比例。如：制香料反

27、应使用百分数缩合反应氧化反应酯化反应还原反应C-烷基化、酰化环化水解O-烷基化17.5%11.6%11.8%11.3%9.3%(傅克反应)7.73%4.38%4.12%(醚化)硝化消除（脱水）异构化、分解加成卤化脱羧重排开环1.03%3.35%2.58%2.58%2.32%1.80%1.55%0.52%氧化反应中，金属及金属盐的氧化剂法占了367，空气氧化法占18，臭氧化占 6.1，Cu、Ag催化脱氢占 8.2，同样污染大、成本高的化学氧化法使用量大与香料量小、价值高有相当大的关系。酯化反应中，羧酸、酰卤、酸酐与？ 卤代烃与？ 酯与？ 制香料反应使用百分数缩合反应氧化反应酯化反应还原反应C-烷

28、基化、酰化环化水解O-烷基化17.5%11.6%11.8%11.3%9.3%(傅克反应)7.73%4.38%4.12%(醚化)硝化消除（脱水）异构化、分解加成卤化脱羧重排开环1.03%3.35%2.58%2.58%2.32%1.80%1.55%0.52%还原反应中，金属还原剂使用最多（25），醇钠及氨基钠还原法次之（20），加压氢化使用较少（113）。金属还原剂居多的原香料种类繁多，量极少，价值高是多用金属还原剂的原因。 缩合反应氧化反应酯化反应还原反应C-烷基化、酰化环化水解O-烷基化17.5%11.6%11.8%11.3%9.3%(傅克反应)7.73%4.38%4.12%(醚化)硝化消除（

29、脱水）异构化、分解加成卤化脱羧重排开环1.03%3.35%2.58%2.58%2.32%1.80%1.55%0.52%3.3.3农药合成反应统计分析酯化加成卤化烷基化、酰基化氧化与还原32.3%14.1%10.3%24.6%5.36% 成环Wittings重排羟醛缩合重氮缩合4.5%4.5%2.3%1.1%0.7%拟除虫菊酯中，常采用羧酸或酰氯与相应的醇或醇钠反应。乙酰甲胺磷3.1.4 染料、颜料中的有机合成反应统计分析染、颜料工业可分成中间体与产物两大部分 中间体反应使用频率百分数还原磺化氧化缩合卤化氨解18.3%13.3%8.8%8.0%7.5%5.8% 水解酰化重氮化闭环烷化其它4.9%

30、4.9%3.5%2.2%1.8%7.1%染料、颜料染料中反应使用频率百分数重氮化偶合缩合还原络合卤化氧化水解酰化烷化23.3%21.1%17.6%4.3%4.2%3.2%3.0%2.8%2.6%2.3%环化磺化硝化、亚硝化硫化氨化酯化羟乙基化烷氧基化氰乙基化其他2.2%2.1%1.8%1.2%0.9%0.8%0.8%0.5%0.4%5.0%颜料中反应使用频率百分数重氮化偶合缩合氨化磺化氧化41.4%37.8%9.6%8.4%1.2%1.2%环化还原硝化、亚硝化络合其他1.2%0.8%0.8%0.4%0.4%在染、颜料合成中，重氮-偶合、缩合、还原、络合、卤化、氧化、水解使用最多。第三章 精细有机合成反应的工业应用3.1常用合成反应分类统计分析 3.2合成反应的工程适用性与放大性 3.3精细有机单元合成反应选择原则有机化学反应是有机化学家在实验室中的杰作。一般是以不惜代价获得新化合物(新反应现象)为目的，反应过程的经济性、安全性、工程上可放大性均未考察过，因此并非所有的有机化学反应均可以在精细化工工业上得到应用。必须重视工程的适用性与可放大性!1）均相反应：除了一些反应速度极快，极其复杂的反应需要特别的温度控制和混合外，一般此类反应在放大中没有特别的困难。3.2.1可能放大成功的反应类型及基