临床药理学clinicalpharmacology概论课件

1、临床药理学（Clinical Pharmacology）概 论及新药研究与新药临床试验设计8/8/20221临床药理概论-周春阳第1页，共65页。定义 是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门新兴学科。主要任务：1、指导合理用药通过阐明药动学、药效学、毒性反应等通过TDM通过医疗会诊 2、新药临床研究与评价（含监察上市后不良反应） 3、教学与培训 4、市场药物再评价 8/8/20222临床药理概论-周春阳第2页，共65页。临床药理学发展 “神农尝百草” “君有病饮药，臣先尝之”概念的提出 1930s缓慢发展与争论阶段 1970s前 迅猛发展阶段 1970后中国发展情况8/8/

2、20223临床药理概论-周春阳第3页，共65页。严重的药害事件地 区时 间药 物适应症危 害美国1930年代二乙烯甘醇磺胺助溶肝、肾毒、100多人死亡，发明药剂师自杀欧美1930年代氨基比林退热、镇痛粒细胞缺乏，死亡率高，药物使用40年后发现欧美19351967二硝基酚氨基唑啉减肥白内障失明、100多万肺动脉高压法国1954二碘乙锡抗感染中毒271、死亡110西德60年代初反应停早孕反应畸形婴儿数万，半数得救中1600安装人工四肢澳大利亚60年代后苯妥因钠癫痫中毒(苯妥英钠片剂稀释剂由硫酸钙改为乳糖，使其生物利用度发生改变 )日本6472氯碘羟喹阿米巴瘫痪8000、失明1000SMON（sub

3、acute-myelo-opticao-neuropathy)4第4页，共65页。DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DURING THE 1990sDRUGCATEGORYREASONAstemizoleantihistamineserious metabolic drug intxnsBromfenac(溴芬酸)analgesichepatotoxicityDexfenfluramineanorecticcardiovascular toxFelbamate(非氨酯) anticonvulsantaplastic anemiaFlosequinanvasodilat

4、orincreased mortalityGrepafloxacinantibioticproarrhythmicMibefradil(咪拉地尔) Ca channel blockerserious drug intxnsTemafloxacinantibioticsevere ADRTerfenadine(特非那定)antihistamineserious drug intxnTravafloxacinantibiotichepatotoxicitySource: J Clin Pharmacol 40:1093, 20008/8/20225临床药理概论-周春阳第5页，共65页。问责息斯敏：

5、谁为你的16年之过埋单？ 2004-4 1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消阿司咪唑的销售，同年6月18日，息斯敏撤出美国市场。 1991年国内即有基层医院报道息斯敏的不良反应病例，次年，英国宣传媒体大量报道息斯敏引起心脏病的事件，而直至2002年，息斯敏的不良反应才被国家检测中心予以通报。 西安杨森麾下另一支市场劲旅普瑞博思，其血案累累记录更甚于息斯敏，该药于2000年2月29日进入美国市场，不到5个月后便仓皇退市。 8/8/20226临床药理概论-周春阳第6页，共65页。中国发展情况1979 临床药理专题研讨会1983-10 首批临床药理基地（31+10） 99-9 更名为

6、国家药品临床研究基地（ 85+36） 2005年 药物临床试验机构 （进行中，已158）1984-7 中华人民共和国药品管理法 2001-12 修订 1985-6 首届药品评审委员1989-1 中华人民共和国药品管理法实施办法 2002-9 修订1993-7 新药临床研究指导原则（中、西）1998-6 中华人民共和国执业医师法1999-4 新药审批办法 2002-12 药品注册管理办法(试行） 2005-5 药品注册管理办法 2007-10 药品注册管理办法1999-9 GCP 2003-9 GCP1999-10 GLP 2003-9 GLP学术方面 专业学会、期刊、专著、研究机构1999NO

7、WInfo8/8/20227临床药理概论-周春阳第7页，共65页。99年审批基地分布 85+36 四川JDXZ1999074华西医科大学第一附属医院抗感染、心血管、呼吸、消化、血液、神经、精神、肿瘤、内分泌、戒毒、皮肤JDX1999075华西医科大学第二附属医院妇产及生育调节JDX1999076华西医科大学口腔医院口腔四川JDZ1999030成都中医药大学附属医院肾病、眼科、肛肠、皮肤、妇科、呼吸、心血管、消化、儿科JDXZ1999072华西医科大学第一附属医院呼吸、消化8/8/20228临床药理概论-周春阳第8页，共65页。国家食品药品监督管理局药物临床试验机构资格认定公告（第3号、10号）

8、 根据中华人民共和国药品管理法和药物临床试验机构资格认定办法（试行），经资料审查和现场检查，认定天津市第一中心医院等3家医疗机构具有药物临床试验机构资格并颁发证书，现予以公告。 医疗机构名称认定专业证书编号中国人民解放军成都军区总医院消化、内分泌、肾病、呼吸、血液、肿瘤、心血管、泌尿、神经外科、普通外科 0022四川大学华西第二医院妇产 0142四川省人民医院 神经内科、心血管、消化、皮肤、妇产、感染、肿瘤、内分泌、肾病、中医骨伤 0151国家食品药品监督管理局 05年2月至06年9月8/8/20229临床药理概论-周春阳第9页，共65页。国家食品药品监督管理局药物临床试验机构资格认定公告（第

9、11号） 国食药监安2006526号根据中华人民共和国药品管理法和药物临床试验机构资格认定办法（试行），经资料审查和现场检查，认定天津市第一中心医院等3家医疗机构具有药物临床试验机构资格并颁发证书，现予以公告。 医疗机构名称认定专业证书编号天津市第一中心医院器官移植0156海南省人民医院肝病、呼吸、心血管、内分泌、消化0157首都医科大学附属北京安贞医院心血管、心胸外科、呼吸、麻醉、神经内科、普通外科、泌尿、医学影像（核医学）0158国家食品药品监督管理局 二六年九月三十日 8/8/202210临床药理概论-周春阳第10页，共65页。药品注册管理办法（局令第17号）国家食品药品监督管理局令第1

10、7号 药品注册管理办法经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2005年5月1日起施行。 局长：郑筱萸 二五年二月二十八日8/8/202211临床药理概论-周春阳第11页，共65页。新药研究、申报状况国家食品药品监督管理局过去（2005年）曾经一年批准1万多个药品注册的申请事项，不是批1万多种新药。这些申请里面包括新药1113个，改剂药1198个，仿制药8000多个，新药的数量只占总数的10%，改剂型的也只占总数的10%多一点，而更多的却是仿制药，占到了审批总数的80%左右。这说明在这1万多个审批事项里面，真正高水平药品并不多，低水平重复现象比较严重。 8/8/202212临床药理

11、概论-周春阳第12页，共65页。药品注册管理办法（局令第28号） 药品注册管理办法于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予公布，自2007年10月1日起施行。 局长：邵明立二七年七月十日8/8/202213临床药理概论-周春阳第13页，共65页。新药品注册管理办法特点 导向：鼓励创新创新药物：改“快速审批”为“特殊审批” 新药：范围缩小(如改剂型仅对控、缓、靶发证)研制机构：也可发新药证书 ，可与生产批件分开发放 改剂型：要“两个提高”：提高改变剂型、改变给药途径的技术含量和水平 仿制药：与被仿制药完全一致 申报资料：加强真实性审查 审评审批：必须到现场 抽样：前置改

12、后置 8/8/202214临床药理概论-周春阳第14页，共65页。近期中国严重药物事件举例化学药物2006年8月 安徽华源生物药业克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）2006年5月 齐二药 亮菌甲素 2004 辉瑞 塞来昔布，商品名为西乐葆2001年 拜耳医药 西立伐他汀钠片2000年 PPA制剂 康泰克等8/8/202215临床药理概论-周春阳第15页，共65页。欣弗事件(2006年)安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发药品不良事件后，SFDA立即会同安徽省FDA对该公司进行了现场调查。克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻

13、、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状8/8/202216临床药理概论-周春阳第16页，共65页。欣弗事件”的主要原因违反规定生产是导致“欣弗事件”的主要原因 2006年6月至7月生产的“欣弗”未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经检验，无菌检查和热原检查不符合规定。 按照批准的工艺，该药品应当经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等，明显违反规定。8/8/202217临床药理概论-周春阳第17页，共65页。齐二药假药事件(2006年)4月22

14、日、24日 广东某医院重症肝炎病人中先后出现2例急性肾功能衰竭症状4月29日、30日 出现多例相同症征病人，紧急组织肝肾疾病专家会诊，怀疑可能是患者新近使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液引起5月1日 医院停止使用该药5月2日晚 上报广东省卫生厅和省药品不良反应监测中心5月3日 广东省食品药品监督管理局和卫生厅采取相关措施5月12日 国家食品药品监督管理局在全国范围内停止销售和使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的所有药品，要求各地药监部门在本辖区范围内就地查封、扣押8/8/202218临床药理概论-周春阳第18页，共65页。亮菌甲素注射液由亮菌(一种真菌)中提取亮菌甲素，亦可人工合成

15、，具有利胆、消炎，改善蛋白质代谢，调节肝功能等作用，很多药品厂商都有生产，一般用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作，其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎。8/8/202219临床药理概论-周春阳第19页，共65页。齐二药假药事件原因2006年5月15日，国家食品药品监督管理局通报了查处齐齐哈尔第二制药有限公司（以下简称齐二药）假药案的最新进展。现已初步查明，齐二药购入的药用辅料丙二醇，经检验为二甘醇。其造假成因系犯罪嫌疑人王桂平以江苏泰兴化工总厂名义用二甘醇假冒丙二醇销售给齐二药，齐二药违反GMP有关规定，将“二甘醇”辅料用于生产，含有“二甘醇”的亮菌甲素注射液是导致病人肾

16、功能急性衰竭的直接原因 (5月3日)二甘醇在体内氧化成草酸而引起肾脏损害8/8/202220临床药理概论-周春阳第20页，共65页。西立伐他汀钠片由于西立伐他汀钠片（商品名：拜斯亭）与吉非贝齐药品合用有发生横纹肌溶解症不良反应的危险，为此拜耳医药保健有限公司已向我局报告停止在中国市场销售，我局已函复拜耳公司表示同意和支持（2001）8/8/202221临床药理概论-周春阳第21页，共65页。含PPA药物根据国家药品不良反应监测中心提供的现有统计资料及有关资料显示，服用含苯丙醇胺 (简称PPA，下同)的药品制剂，如: 复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊(康泰克缓释胶囊) 复方氨酚美沙芬片(康得、复方右美沙

17、芬片、复方美沙芬片) 复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液 复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊 复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆 复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片复方氯化铵糖浆、感冒灵胶囊、斯可服糖浆 等 易发生心律失常、高血压等严重不良反应；美国FDA近期也有服用含PPA的药品发生出血性中风或脑出血病例的报道。这表明该药品制剂存在不安全问题。（2000）8/8/202222临床药理概论-周春阳第22页，共65页。塞来昔布美国国立癌症研究所（NCI）组织的一项旨在研究塞来昔布新的适应症预防结肠腺瘤息肉（APC）的临床研究显示：与服用安慰剂的患

18、者相比，服用塞来昔布的患者发生心血管疾病的危险性增加。在这项临床试验中，服用塞来昔布400mg，一天两次的患者，心血管疾病发生的危险性为服用安慰剂的患者的3.4 倍。服用塞来昔布200mg，一天两次的患者，心血管疾病发生的危险性为服用安慰剂的患者的2.5 倍。在这项试验中，患者的平均用药时间为33个月。NCI向美国食品药品监督管理（FDA）报告了上述情况，2004年12月17日，FDA发表声明要求暂停塞来昔布的临床试验。国家食品药品监督管理局（SFDA）对此事件给予了高度关注并对相关的信息进行了跟踪。塞来昔布，商品名为西乐葆，是昔布类非甾体抗炎药，能特异性抑制环氧化酶-2（Cox-2），临床上

19、主要用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎及家族性腺瘤息肉的辅助治疗。1998年被批准在美国上市，现已经在72个国家（地区）上市。2000年9月， SFDA批准辉瑞制药有限公司的塞来昔布进口分装并在中国上市。目前，塞来昔布引起心血管疾病的危险性还有待进一步研究，SFDA将密切跟踪该药的安全性评估进展，并已要求辉瑞制药有限公司及时报告相关信息。8/8/202223临床药理概论-周春阳第23页，共65页。近期中国严重药物事件举例（中药）鱼腥草注射液等七个注射剂：葛根素注射液：为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视

20、网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等 急性血管内溶血“中草药肾衰”：木通制剂：同仁堂“龙胆泻肝丸”，将“关木通” 误为“白木通”使用 ，关木通属马兜铃科，白木通属木通科，马兜铃酸致肾脏毒性。莪术油注射液：抗病毒 过敏样、皮疹、呼吸困难白蚀丸 严重肝脏毒性：由补骨脂、制首乌、灵芝、丹参、黄药子等药物组成的中药复方制剂，具有补益肝肾，活血祛瘀，养血驱风的作用，临床用于治疗白癜风。8/8/202224临床药理概论-周春阳第24页，共65页。暂停鱼腥草注射液等七个注射剂使用和审批措施相关问题关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告（国食药监安2006218号）主要的严重不良反应表现为过敏性休克、全身过

21、敏反应和呼吸困难等，并有死亡病例发生暂停措施涉及品种包括：鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠8/8/202225临床药理概论-周春阳第25页，共65页。警惕含马兜铃酸中药的安全性问题2004-04-15 近年国内外研究证实马兜铃酸具有肾毒性，含马兜铃酸中药材的肾毒作用与其马兜铃酸含量和用药时间长短有一定关系：短期大剂量服用可引起急性马兜铃酸肾病，病理表现为急性肾小管坏死，临床出现急性肾功能衰竭；长期间断或持续小剂量服用可引起慢性马兜铃酸肾病，病理表现为寡细胞性肾间质纤维化，临床出现慢性进行性肾功能衰竭（持续

22、服用者肾损害进展较快）；小剂量间断服用数周至数月可出现肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，病理表现为肾小管变性及萎缩，临床出现肾小管酸中毒和（或）范可尼综合征，而血清肌酐正常。此外，还有马兜铃酸致癌的报道，人体主要诱发泌尿系统上皮癌。 目前，马兜铃科的药材关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防已、朱砂莲已检出马兜铃酸，天仙藤检出马兜铃酸类物质，其中关木通因安全性问题已被国家食品药品监督管理局取消药用标准。8/8/202226临床药理概论-周春阳第26页，共65页。关于取消关木通药用标准的通知国药监注2003121号 各省、自治区、直辖市药品监督管理局： 为保证人体用药安全，解决历史上木通品种的混用问题

23、，我局根据对关木通及其制剂毒副作用的研究情况和结果分析以及相关本草考证，决定取消关木通（马兜铃科）的药用标准。现将有关事宜通知如下：一、产龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为中国药典 2000年版2002年增补本中收载的木通（木通科），其他国家标准处方中含有关木通的中成药品种务必于2003年6月30日前替换完毕。二、替代后的品种涉及原标准需要修改的，须将修订后的标准报国家药品监督管理局药品注册司。三、加强对含有关木通的中药制剂的监督管理，并通知辖区内药品使用单位，含关木通的中药制剂必须凭医师处方

24、购买并在医师指导下使用。明确肾脏病患者、孕妇、新生儿禁用；儿童及老人一般不宜使用；本品不宜长期使用，并定期复查肾功能。以上请及时通知辖区内有关药品生产、经营企业和医疗机构，认真遵照执行。国家药品监督管理局二三年四月一日8/8/202227临床药理概论-周春阳第27页，共65页。药品不良反应信息通报（第11期 2006-11）一、警惕加替沙星引起的血糖异常 加替沙星，为人工合成的氟喹诺酮类抗菌药，抗菌谱广，尤其对革兰氏阳性菌有较强的抗菌活性。在我国，加替沙星最早于2002年获得批准，主要用于治疗呼吸系统、泌尿系统感染以及由淋球菌引起的性传播疾病。商品名包括：莱美清、奥维美、海超、乐派、悦博、罗欣

25、严达等。目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关加替沙星的不良反应报告共2500余例，不良反应表现共计6178例次，其中糖代谢异常表现938例次（占15），包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量异常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关加替沙星的病例报告共3000多例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告16例，包括高血糖10例（1例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖6例。8/8/202228临床药理概论-周春阳第28页，共65页。二、阿昔洛韦与急性肾功能衰竭 阿昔洛韦，别名无环鸟苷

26、，无环鸟嘌呤核苷等，为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药，对单纯性疱疹病毒型（HSV-1）、型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用，是临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关阿昔洛韦的病例报告928份。阿昔洛韦不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。其中有关泌尿系统损害的病例报告34份：急性肾功能衰竭22例，肾功能异常9例，肾小管损害1例，肾绞痛1例，血尿1例。在泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占64.71。

27、 8/8/202229临床药理概论-周春阳第29页，共65页。三、利巴韦林的安全性问题 利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药，二十世纪70年代在国外上市，我国研制的利巴韦林于80年代上市。目前，利巴韦林在临床上主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染等病毒性疾病的治疗。目前，世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，涉及不良反应26000余例次；其中不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；不良反应表现为肿瘤的有81例次；不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。1988年至2006年5月，国

28、家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。利巴韦林的一些产品说明书中已对利巴韦林的不良反应和注意事项进行了详尽的描述，但鉴于此品种临床应用广泛，使用量较大，在此提醒相关专业人员对其生殖毒性和溶血性贫血等安全性问题予以关注。8/8/202230临床药理概论-周春阳第30页，共65页。什么是药品不良反应？根据药品不良反应报告和监测管理办法，药品不良反应(ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。根

29、据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为A、B、C三型。A型(量变型)不良反应：是由于药品的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量相关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高、死亡率低。副作用、毒性反应、继发反应、后遗效应、首剂效应和撤药反应等均属A型不良反应。B型(质变型)不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，其特点是与使用剂量无关，一般难以预测，发生率低，死亡率高，而且时间关系明确。过敏反应、特异质反应属于此类。C型不良反应：是指与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，其潜伏期较长，药品和不良反应之间没有明确的时间关系，其特点是背景发生率高，

30、用药史复杂，难以用试验重复，其发生机理不清，有待于进一步研究和探讨。如致癌、药品提高常见病发病率等。 8/8/202231临床药理概论-周春阳第31页，共65页。药品不良反应报告程序8/8/202232临床药理概论-周春阳第32页，共65页。 临床药理学研究的内容 药效学(pharmacodynamics)药动学(pharmacokinetics)毒理学(toxicology)临床试验(clinical trail) 、期药物相互作用(drug interaction)8/8/202233临床药理概论-周春阳第33页，共65页。临床药理学的职能 新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应

31、监测 列队研究（回顾、前瞻）；病例对照研究； 自愿呈报系统承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务 新药临床研究； TDM； 临床药理会诊（临床药师工作）；8/8/202234临床药理概论-周春阳第34页，共65页。市场药物的再评价评价依据：临床药理、药物流行病、药物经济学、药物政策评价内容：疗效、不良反应、用药方案、费用结果：安全性、有效性、经济性8/8/202235临床药理概论-周春阳第35页，共65页。临床药师制度国外情况：中国情况：目前工作情况医疗机构逐步建立“临床药师制度”临床药师培训基地建设 30-50个临床药师培训试点计划 300-500人8/8/202236临床药理概论-周春

32、阳第36页，共65页。 13世纪，欧洲的一些医院逐渐脱离宗教控制，医疗业务不断发展，药学职业从医学职业中分离出来，药剂师要用誓言保证制备药品的原料可靠、技术熟练、质量均匀。20世纪2040年代，化学药物逐渐增多，临床医学日益发展，医学生已不可能花费许多时间来学习掌握药物治疗中越来越多的化学药物，医疗机构药学技术人员的作用日渐显现。50年代美国出现的主任药师、药师和70年代后出现的临床药师均是为医疗机构药剂工作配备，并规定临床药师必须经过临床药学教育获Pharm.D学位后才能担任。70年代美国开展了医疗机构药房实践标准化运动，先后制定了30多种医院药房业务工作指南性文件，制定了“医院药师能力要求

33、”的指南，对药师的基础知识、工作技能及继续教育均作了详细规定。美国、日本及欧洲一些发达国家，医院药房里药师比例较大，如美国1993年有社会医院5342家，医院药师4万余人，主要从事临床药学工作；东京大学附属医院药房，药师占药房人员总数的74。各国还制定了多种法律法规规范医疗机构药学技术人员的工作，并对药学技术人员实行资格准入制度。8/8/202237临床药理概论-周春阳第37页，共65页。国内现状 国内多数大型医院已初步开展了临床药学工作，但工作重点多偏重于药学研究、实验室监测、一般药品不良反应监测以及合理用药咨询等，药师深入临床参与个体化合理用药决策则很少。治疗药物监测工作大多也局限于实验室

34、，与临床治疗联系不紧密，致使其效能不能充分发挥，这与国外情况有很大的差别。目前国内临床药师的医学基础知识比较薄弱，缺乏临床实践经验，虽然部分药师历经多年努力，在临床药师工作岗位上做出了一定的成绩，但就全国范围而言人数还很少。国内需要一支能很好适应深入临床直接面向病人服务的高素质临床药师队伍。 8/8/202238临床药理概论-周春阳第38页，共65页。国内现状 目前我国临床药师深入临床、直接面对病人服务的工作与国外相比差距甚远，而且始终难于突破。造成这一局面原因是多方面的，医院药学滞后于临床医疗的发展，国内目前没有“临床药师”这一国家正式承认的职称，临床药师的工作应被理解和尊重，得到相关部门的

35、正式认可与支持、扶助。可喜的是国家有关部门已决定要在全国逐步建立临床药师制度，随着临床药师人员配备及工作条件的不断完善，一个有利于临床药学和临床药师工作的良好环境必将促进临床药学的发展 8/8/202239临床药理概论-周春阳第39页，共65页。国内现状逐步改变我国将逐步推出临床药师制度，临床药师直接面对病人，进行临床用药指导。双历：医生写病历，临床药师填写的“药历”。临床药师制度规定，药剂师不仅要与药品“打交道”，而且还将负责病人用药，为病人、医生用药提供咨询，与医生同样拥有处方权。在用药时，还将监控整个用药过程，在病历卡上填写“药历”。不安全、不合理用药现象严重。前不久，有关部门对上海几家

36、医院的1400多份处方进行分析，不合理用药的处方率高达14.7%。有的甚至直接影响到病人生命安全。如一位病人觉得感冒嗓子疼就到医院静脉点滴洁霉素，一般一支0.6毫克至少需一个小时，而临床护士却一下子为其用1.8毫克，并控制在半个小时内用完。结果造成病人生命垂危。目前，部分医院如上海华东医院、华山医院以及静安区中心医院已经试点性地推出了临床药师制，争取做到每个科都有一个小药房和一个临床药师。8/8/202240临床药理概论-周春阳第40页，共65页。临床药师工作 建立病人药史档案参与临床治疗实践参加查房，协助医生合理用药协助医生制订合理用药方案参加急、重病人抢救TDM收集最新药物情报，为合理用药

37、提供咨询汇总不良反应监测，为安全用药提供资料参与混合液注射，保障安全用药8/8/202241临床药理概论-周春阳第41页，共65页。咨询内容 临床、企业、药政具备：参与及熟悉较广泛的临床各科病人精通与恰当应用“选药原则”，药物知识精通临床研究的设计、实施与数据分析咨询服务内容治疗终点不明时，帮助确定药物剂量恰当否研究药物反应异常的原因、机制，调整药物或方案重新评价公众已采纳的方案监督药物选择、处方、习惯和药物信息利用情况在特殊情况（肝、肾功能不良）时药物选择、应用确定或排除药物不良反应8/8/202242临床药理概论-周春阳第42页，共65页。新药的临床药理评价新药的概念与分类药品：指用于预防

38、、治疗、诊断人的疾病、有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、抗菌药、生化药品、放射性药品、血液制品和诊断药品等。新药：系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂按新药进行管理。分类：新药研究概况1999200220052005中药化学药20078/8/202243临床药理概论-周春阳第43页，共65页。中药、天然药物注册分类（2005）中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 1、未在国内上市销售

39、的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、已有国家标准的中药、天然药物。8/8/202244临床药理概论-周春阳第44页，共65页。中药、天然药物注册分类(2007)中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。1.未在国

40、内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。8/8/202245临床药理概论-周春阳第45页，共65页。化学药品注册分类 (2005=2007) 1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效

41、单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。4、改变已上市销售盐类药物的酸

42、根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。8/8/202246临床药理概论-周春阳第46页，共65页。新药研究主要程序化学、生化中药材生产（GAP)药学使用药学研究药理、毒理（GLP)临床（GCP)生产（GMP)流通（GSP)使用（GUP)8/8/202247临床药理概论-周春阳第47页，共65页。临床前应完成的工作（主要遵照GLP原则）资料综述药学药理毒理临床资料oldnew8/8/202248临床药理概论-周春阳第48页，共65页。化学药品申报资料项目（32项） （一）综述

43、资料1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。6、包装、标签设计样稿。8/8/202249临床药理概论-周春阳第49页，共65页。（二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包

44、装材料和容器的选择依据及质量标准 。8/8/202250临床药理概论-周春阳第50页，共65页。（三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理学的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料

45、及文献资料。27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。8/8/202251临床药理概论-周春阳第51页，共65页。（四）临床试验资料 28、国内外相关的临床试验资料综述。29、临床试验计划及研究方案。30、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32、临床试验报告。8/8/202252临床药理概论-周春阳第52页，共65页。临床试验（遵照GCP原则，、期）GCP宗旨：保障受试者权益确保结果的科学性基本准则公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。oldnew8/8/202253临床药理概论-周春阳第53页，共65页。GLP与GCPGLP（九章45条 原37条）总

46、则组织机构和人员实验条件仪器设备和实验材料标准操作规程 研究工作的实施资料档案监督检查附则GCP（十三章70条 原66条） 总则临床试验前的准备与必要条件受试者的权益保障试验方案研究者的职责申办者的职责监察员的职责记录与报告数据管理与统计分析试验用药品的管理质量保证多中心试验附则附录：1、赫尔辛基宣言 2、名词释义 3、临床试验保存文件修订8/8/202254临床药理概论-周春阳第54页，共65页。赫尔辛基宣言（32条）（摘录）2促进和保护人类健康是医生的职责。医生的知识和道德正是为了履行这一职责。3世界医学大会的日内瓦宣言用“病人的健康必须是我们首先考虑的事”这样的语言对医生加以约束。医学伦

47、理的国际准则宣告：“只有在符合病人的利益时，医生才可提供可能对病人的生理和心理产生不利影响的医疗措施” 10在医学研究中，保护受试者的生命和健康，维护他们的隐私和尊严是医生的职责。 8/8/202255临床药理概论-周春阳第55页，共65页。新药(西药)临床研究指导原则 抗菌药物临床研究指导原则避孕药物临床研究指导原则抗肝炎药物临床研究指导原则消化系统药物临床研究指导原则心血管系统药物临床研究指导原则镇咳、平喘药物临床研究指导原则神经系统药物临床研究指导原则抗癌药物临床研究指导原则妇产科药物临床研究指导原则小儿药物临床研究指导原则内分泌系统药物临床研究指导原则治疗血液病药物临床研究指导原则免疫药物临床研究指导原则放射性药物临床研究指导原则精神药物临床研究指导原则治疗风湿病药物临床研究指