药物性肝损伤的病例讨论课件

1、 病 例 讨 论患者5天前无明显诱因出现腹胀，进食后加重，伴恶心、干呕，有发热，体温最高至38.0，无心慌、腹痛、腹泻等不适，肛门有排气排便，小便少。曾按“感冒”在当地诊所输液、服药治疗，上述症状无缓解。遂在嵩县人民医院查肝功能示：ALT 544U/L，AST 395U/L，TBIL 39.2umol/l，DBIL15.9umol/l，TP 66.1g/L ,ALB 37.8g/L，ALP 163U/L，GGT153U/L。主诉现病史一般资料 腹胀、发热5天宋某某，男，38岁，入院日期2019.1.222019.1.22嵩县人民医院 腹部彩超：肝实质回声细密强、胆囊肝病样改变、腹腔积液。 以“

2、腹水原因待查”收入我院。发病来，神志清，精神差，食欲睡眠尚可，大便正常，小便量少，体重无明显变化。无特殊无特殊 既往史婚育史个人史无特殊体格检查T 37.1 P84次分 R 20次分 BP11070mmHg 神志清，精神欠佳，皮肤颜色正常，巩膜稍黄染，腹膨隆，无腹壁静脉曲张，腹软，上腹部有压痛、无反跳痛，腹部无包块，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肾区无叩击痛，移动性浊音+，肠鸣音正常，双下肢无水肿。入院情况小结青年男性，以“腹胀、发热5天”为主诉入院；以低热为主；有肝功能损害；上腹部彩超提示肝实质回声细密强、胆囊肝病样改变、腹腔积液；入院查体：巩膜有黄染，腹膨隆，无腹壁静脉曲张，上腹部有

3、压痛、无反跳痛，双下肢无水肿。腹水待查 肝性腹水？ 结核性腹膜炎？ 肿瘤性腹水？急性肝炎初步诊断初步治疗方案保肝、解毒、退黄、利尿等综合治疗。保肝：多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟宾等解毒：还原型谷胱甘肽退黄：茵栀黄、熊去氧胆酸利尿：呋塞米+螺内酯支持、对症治疗。入院后辅助检查 2019.1.23血常规 WBC 11.99*109/L N 77.3% RBC 5.67*1012/L HGB 167g/L PLT 180*109/L肝功能 ALT 478U/L AST 421U/L TBIL 34.6umol/L DBIL 21umol/L ALB 36g/L凝血 PT 19.6s PTA 46.1%乙肝

4、五项、抗HCV、抗HIV、梅毒抗体均阴性甲肝、戊肝抗体阴性血沉 30mm/h入院后辅助检查腹水检查2019-01-23：腹水化验: 黄色 微浊 李凡他试验 阴性，白细胞 20106/L，总蛋白 22.7g/L,白蛋白14.3g/L,ADA 4 U/L，LDH30U/L GLU 8.02mmol/L 涂片病理：查见较多红细胞、淋巴细胞。未见肿瘤细胞。2019-01-29：腹水化验:黄色 微浊有凝块 李凡他试验 阳性，白细胞 80106/L，总蛋白 23.6g/L,白蛋白14.6g/L,ADA 5 U/L，LDH169U/L GLU 10.05mmol/L 涂片病理：可见淋巴细胞及间皮细胞。未查见

5、肿瘤细胞。辅助检查2019.1.23我院胸片：右下肺盘状不张，考虑腹腔内病变引起。辅助检查 胸部、上腹部、盆腔增强CT（2019-01-26 我院）：1.右肺下叶感染2.右侧胸腔少量积液，右下背侧胸膜增厚3.脂肪肝4.腹盆腔积液辅助检查胃镜（2015-02-03）：慢性浅表性充血性胃窦炎入院检查小结血常规 WBC 11.99*109/L N 77.3%肝功能 ALT 478U/L AST 421U/L TBIL 34.6umol/L DBIL 21umol/L 凝血 PT 19.6s PTA 46.1%病毒性肝炎标记物 阴性 血沉 30mm/h腹水化验提示 漏出液，未发现肿瘤细胞胸片：右下肺盘

6、状不张，考虑腹腔内病变引起。胸部、上腹部、盆腔增强CT：1.右肺下叶感染2.右侧胸腔少量积液，右下背侧胸膜增厚3.脂肪肝4.腹盆腔积液胃镜：慢性浅表性充血性胃窦炎诊疗中的困惑诊断是什么？腹水哪里来？下一步怎么走？需与那些疾病鉴别？还有哪些检查未完善?辅助检查 电子结肠镜（2015-02-03）：结肠静脉曲张（中度）辅助检查 肠系膜动脉血管CT成像（2019-02-05）： 升结肠及部分回肠管壁动脉期明显强化，加厚MIP周围可见肠系膜上动脉分支显示，静脉期可见周围略显迂曲肠系膜上静脉显示。诊断：1.肠系膜上、下动脉及静脉CT成像未见明显异常。2.升结肠多段及回肠末端局部管壁增厚、动静脉期明显强化

7、，局部腹膜增厚，脂肪间隙密度增高，邻近腹腔多发淋巴结增大，腹盆腔积液，多考虑回结肠节段性炎性病变：（1）肠结核并结核性腹膜炎？（2）克罗恩病？辅助检查腹部血管彩超2019.2.10：腹部血管、肝静脉、门静脉未见明显异常。心脏彩超：未见明显异常。肝脏病理我院2019.2.12（肝穿刺组织）：病理描述：少许肝组织，肝窦扩张、淤血，肝细胞变性，汇管区可见少量炎细胞浸润。观察与思考患者经治疗发热消失，黄疸进一步加重，腹水量增大。追问病史，患者入院前半年，持续口服中药“三七”活血化瘀，与此有关吗？鉴别诊断布加氏综合症（IVCS）是由于下腔静脉受邻近病变侵犯、压迫或腔内血栓形成等原因引起的下腔静脉部分或完

8、全性阻塞，下腔静脉血液回流因之障碍而出现的一系列临床征侯群。临床表现取决于阻塞的部位、程度以及侧支循环的状况。如果病变累及肾静脉或以上平面，则导致肾静脉高压、肾血流量减少、肾功能障碍。表现为腰痛，肾脏肿大，并可有蛋白尿、血尿。如进入慢性期，则因长期蛋白尿、全身浮肿、血胆固醇增高等，可形成所谓肾病综合征。病变累及肝静脉或以上平面，则可有下腔静脉高压、门静脉高压（包括肝脾肿大、腹水、食管静脉曲张和上消化道出血等）和心贮备功能不足（包括心悸、气促）三组临床表现。急性肝静脉阻塞可因急剧进行性腹水、肝昏迷而死亡。鉴别诊断肠系膜静脉血栓形成（MVT）是一种发病率较低，误诊率和病死率较高的肠缺血性疾病。占全

9、部肠系膜血管缺血性疾病的5%-15%，肠系膜静脉血栓通常累及肠系膜上静脉，很少累及肠系膜下静脉。可分为原发性和继发性，原发性不伴有其他疾病和致病因素的肠系膜血栓。继发性为存在发病诱因的肠系膜静脉血栓，如高凝状态、肝硬化、脾肿大、肿瘤、感染、创伤、近期手术及胰腺炎等均可致病。其主要临床表现有：腹痛、腹胀；恶心呕吐；腹泻或血便；发热。肝性腹水肝性腹水不是一个单独的疾病，而是许多肝脏疾病肝脏发生失代偿的共同临床表现。多发生在肝硬化基础上。结核性腹膜炎有结核中毒症状；有腹壁柔韧感；有移动性浊音，腹水为渗出液，腺苷脱氨酶升高；血沉明显增快；可有其他部位结核病灶；肿瘤性腹水可有肿瘤原发病灶；腹水为渗出性或

10、漏出性；腹水颜色多为血性；可有肿瘤的影像表现；抗感染、抗结核治疗效果不佳；结果我院诊断：药物性肝损害肝小静脉闭塞综合征病情进行性加重。鉴于药物性肝损伤引起的肝小静脉闭塞综合征为少见类型，预后差，死亡率高，部分需行肝移植治疗。告知家属病情，患方要求转院治疗。2019年最新版指南推荐水飞蓟素（宾）非酒精性脂肪性肝病诊疗指南酒精性脂肪性肝病诊疗指南-中华医学会酒精肝和脂肪肝学组2019年修订版药物性肝损伤诊治指南-中华医学会脂肪肝学组2019年版“保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化:建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格合理选用：多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）、甘草酸制剂、双环醇、维生素E1-2种中西

11、药，疗程通常3-6个月以上。”27转北京302医院情况2019.2.21上腹部彩超：肝硬化、脾大、腹水门静脉高压、侧枝循环开放左侧胸腔积液中度脂肪肝备注：2019.1.22彩超无肝硬化、脾大表现转北京302医院情况2019.2.28上腹部MRI增强：考虑肝损害，肝硬化、脂肪肝、脾大、腹水，食管及胃底静脉曲张，动脉期肝内斑片样强化，延迟期肝内斑片样低信号，考虑异常血流分布，请结合临床。胆囊炎，双侧胸腔积液。备注：2019.1.26我院上腹部增强CT无肝硬化发现转北京302医院情况2019.2.28胃镜：食管静脉曲张（中）伴胃静脉曲张备注：2019.2.3我院胃镜无食管、胃静脉曲张。转北京302医

12、院情况2019.2.28病理会诊：（肝脏穿刺）肝紫癜症，伴肝腺泡3带为著的肝纤维化，并请临床结合影像学检查进一步除外Budd-Chiari综合征。肝紫癜症是一种较少见的肝脏良性病变，表现为肝脏多发的大小不等的充满血液的囊腔。本病可见于任何年龄，但成人多见。近年报道增多，可能与化学细胞毒性药物、射线、细菌或病毒的感染以及免疫缺陷有关，以随机分布于肝内充满血液的腔隙为特征。病因不甚明确，可能和一些疾病如严重结核、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征(aids)、服用某些药物(如类固醇激素、硫唑嘌呤、他莫昔芬)、长期血液透析、器官移植后免疫抑制药的应用等有关。肝窦与中央静脉连接部受阻引起肝窦扩张，或肝细胞

13、先有坏死或肝窦屏障破坏、内皮细胞受损，红细胞由肝窦腔进入狄氏(disse)间隙，形成充满红细胞的囊腔。亦有认为肝紫癜病、肝小静脉闭塞病、肝窦扩张症与肝周纤维化是同一病理过程，表现为不同部位的内皮细胞受损而已。备注：来源于网络青年男性，有明确口服“三七”半年服药史；回顾病史肝脏病理提示药物性肝损害、肝小静脉闭塞综合征；肝脏MRI提示动脉期肝内斑片样强化，延迟期肝内斑片样低信号，考虑异常血流分布。肝脏影像符合典型肝小静脉闭塞症表现。治疗过程中肝脏损害进行性加重；结果北京302医院印证了我们的诊断，诊断为药物性肝损害、肝小静脉闭塞症，建议肝移植治疗；因经济原因患者又转回我院。行人工肝治疗多次，病情一

14、度好转；因经济原因出院。发病3个月后因消化道出血而死亡。肝小静脉闭塞综合征肝小静脉闭塞综合征（HVOD）,又称肝窦阻塞综合征（HSOS），是一组临床表现为黄疸、肝肿大、肝区疼痛、腹水等，以ALT和AST升高，尤其以AST升高明显，TBIL升高，以DBIL升高为主，ALB降低，病理以肝小静脉壁增厚、纤维化、管腔狭窄、闭塞，继而发生肝细胞萎缩、弥漫性肝纤维化，肝硬化门脉高压为特征的一组疾病。病因吡咯烷类生物碱(PAs):3以上的开花植物含有一种或多种PAs，常见植物有土三七、千里光、猪屎豆、琉璃、天芥菜属、青檀和接骨草等。PAs所致HVOD呈剂量依赖性，一般有长期、大量、单药接触史，常发生于持续接

15、触12月后，服药过量、炮制不当、未经配伍、未予辨证用药及个体差异均是重要影响因素。病因干细胞移植相关危险因素主要有：移植前发现恶性肿瘤；存在肝转移；腹部照光；伴发热、丙氨酸转氨酶升高、广谱抗生素应用等。移植后使用炔诺酮；肿瘤细胞减灭治疗，特别应用白消安、环磷酰胺、全身照射等减灭治疗。二次移植：重度HVOD中有20发生在二次行移植的患者。病因肝移植研究表明，肝移植后HVOD发生与巯唑嘌呤使用及急性损伤(ARHVOD)有关，也存在孤立性HVOD(iHVOD)。特别是免疫抑制之后。发病机制机制复杂，迄今尚未完全明确。发病主要累及肝小叶中心区域第3区窦状隙内皮细胞，此区域细胞含丰富的细胞色素P450酶

16、和谷胱甘肽转移酶S，导致该区域对毒性物质的敏感性高于其他肝脏细胞，较易受到损伤。肝脏影像检查 平扫显示为肝实质密度不均匀减低、腹水、肝脏体积增大等表现，此与肝脏淤血、肝细胞变性、坏死相关。门脉期由于窦后性门脉高压造成门脉期强化峰值减低或延迟、肝脏淤血、肝细胞变性、坏死则造成无或低灌注区域； 另外由于尚存相对正常的肝脏组织，这类组织的门静脉灌注相对正常，于是产生了正常肝组织与受损组织之间的强化差异：肝脏显示特征性的斑片样、地图样强化和低灌注区。 延迟扫描由于门脉强化峰值延迟，门静脉血流灌注增加出现低密度区域减少和增强区域增加，肝脏密度趋于一致，而如果延迟后仍为低灌注的区域，则提示这部分的肝脏组织

17、坏死严重。肝小静脉闭塞综合征肝脏CT表现治疗及预后早期诊断与干预是决定HVOD治疗的成功与否的关键。避免继续接触可疑毒物，避免使用其他肝毒性、肾毒性药物。中重度HVOD患者及其他治疗无效的慢性HVOD可考虑进行肝移植治疗。HVOD病死率为2050。药物性肝损伤药物性肝损伤（DILI）:是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管 上皮细胞、及肝窦和肝内静脉系统的血 管内皮细胞，损伤模式复杂多样。其病 理变化几乎涵

18、盖了肝脏病理改变的全部 范畴。44药物性肝损伤发病率高世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/10万-24.0/10万1美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%21.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2019;18:249-257.2.厉有名. 中华肝脏病杂志.2019;7(12):445-446.45药物性肝损伤患者年龄构成比40岁以上者居多构成比(%)Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2019;18:249

19、-25740岁以上患者占74.1%46众多药物均可导致药物性肝损伤导致药物性肝损伤的前三类药物为中草药、抗结核药及抗肿瘤药构成比(%)回顾性调查2000年5月至2019年5月浙江安吉人民医院梅西分院和浙江大学附属第一医院治疗药物性肝炎124例患者的临床资料，探讨药物性肝损害的病因与临床表现江文华等. 中国医刊.2019;47(6):58-59中草药抗结核药抗肿瘤药解热镇痛药镇静及抗精神病药抗真菌药心血管药抗甲状腺功能亢进药降糖药降脂药其他发病机理药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在肝毒性）药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异质肝毒性）超敏反应代谢特异质性肝47特异体

20、质性肝毒性大多数肝毒性药物均为本类剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损害氯烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞（过敏抗制）结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞49药物导致肝损伤的主要作用部位 DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞。Lee WM. N Engl J Med 2019;349:474-85.50药物性肝损伤的病理组织表现A：正常肝细胞B：曲格列酮诱导的损伤：肝小叶排列紊乱，显示气球样变性C/D：甲氧苄啶/磺胺甲噁唑诱导的损伤：胆管损害E：对乙酰氨基酚过量诱导的损伤：小叶中心坏死F：HIV病毒感染合并乳酸酸中毒：细胞小囊泡聚集，中度炎症浸润Lee WM. N Engl J Med 2019;349:474-85.药物性肝损伤的临床表现前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生