临床药理学第17章糖尿病的临床用药课件

1、第十七章 糖尿病的临床用药临床药理学学习导引掌握胰岛素治疗的适应症及注意事项。掌握常用口服降糖药的分类及适用症、作用机制 。 熟悉糖尿病的分型及各型糖尿病治疗原则的不同。 思考？DM的主要临床表现、分型、诊断标准？DM的自然病程、治疗五驾马车？DM的血糖控制目标？IR的治疗和DM并发症的药物治疗？OAD的分类及作用？INSULIN的分类和作用？T2DM的治疗路径？中国已成为糖尿病第2大国King et al, Global burden of diabetes, 1995-2025, Diabetes Care, 1998,21(9):1414-1430中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高中华

2、医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.糖尿病的特点 一.糖尿病概述一.糖尿病概述糖尿病的分型1型糖尿病与2型糖尿病的鉴别1型糖尿病2型糖尿病起病年龄多25岁多40岁起病方式多急剧，少数缓起缓慢而隐袭起病时体重多正常或消瘦多超重或肥胖“三多一少”症状常典型不典型或无症状急性并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，老年患者易发生高渗性高血糖昏迷慢性并发症肾病30-40%，主要死因20%左右心血管病较少70%左右，主要死因脑血管病较少较多胰岛素及C肽释放试验低下或缺乏

3、峰值延迟或不足胰岛素治疗及反应依赖外源性胰岛素生存，对胰岛素敏感生存不依赖胰岛素，应用时对胰岛素抵抗8糖尿病的自然病程环境因素病毒感染自身免疫遗传因素环境因素肥胖营养卫生体力活动 糖尿病前期 高血糖及相关临床表现 并发症及相关表现视网膜病变肾病变动脉粥样硬化神经病变失明肾功能衰竭心肌梗死卒中截肢死亡致残 糖尿病期糖尿病并发症期 糖尿病晚期综合治疗 综合治疗-五驾马车，持之以恒手段：1 糖尿病教育是前提 2 合理的饮食计划 3 适当的运动 4 药物治疗是重要的辅助手段 5 血糖监测是理想控制的重要保证原则控制总热量的摄入，合理均衡各种营养物质目标获得并维持理想的血糖水平减少心血管危险因素，包括血

4、脂异常和高血压提供均衡营养的膳食维持合理体重：超重的患者：在3-6个月期间减轻5%10%消瘦的患者：恢复理想体重并长期维持具体要求标准体重（公斤）=身高（厘米）105总热量 （每日每公斤标准体重）2025千卡 成人长期卧床者 2530千卡 轻体力劳动者（如司机及一般以脑力劳动为主的工作）3035千卡 中度体力劳动者（瓦工、木工、管工等）40千卡以上 重体力劳动者（建筑工人、搬运工等）适度控制体重：儿童、孕妇、乳母、营养不良及消瘦者、伴有消耗性疾病者应酌情 增加总热量，肥胖者酌减，使患者体重逐渐下降至正常标准的5%10%。 饮 食 控 制11监测频率血糖控制差的病人或病情危重者应每天监测4-7次

5、病情稳定或已达标者可每周监测1-2次胰岛素治疗者在开始阶段每日至少测5次，达标后每日监测2-4次口服药治疗和生活方式干预者每周监测2-4次监测时间餐前血糖监测：血糖水平很高，或有低血糖风险者餐后2小时血糖监测：空腹血糖控制良好,但 HbA1c 仍未达标者睡前血糖监测：注射胰岛素，特别是中长效胰岛素者夜间血糖监测：胰岛素治疗已接近治疗目标而空腹血糖仍高者出现低血糖症状时剧烈运动前后血 糖 监 测12一.糖尿病概述糖尿病的诊断我国糖尿病协会采纳的新标准1.糖尿病症状+一天中任何时候血糖11.1mmol/L（200mg/dl）或2.空腹血糖7.0mmol/L （126mg/dl）3.过夜空腹后口服G

6、.S 75克2h后血糖11.1mmol/L （200mg/dl）注：需再测一次，予以证实，诊断才能成立。 糖代谢分类及糖尿病诊断糖代谢分类 WHO 1999 (mmol/L)空腹血糖（FBG） 餐后两小时血糖（2hPBG）正常血糖 （NGR）6.17.8空腹血糖受损 （IFG）6.1-7.07.8糖耐量减低 （IGT）7.07.8-11.1糖尿病 （DM）7.011.1糖尿病的诊断 空腹血糖 (mmol/L)7.07.8 6.1糖尿病空腹血糖受损IFG糖耐量低减IGTIGT+IFG血糖正常11.1 餐后 2小时血糖 (mmol/L)糖调节受损（Impaired Glucose Regulati

7、on，IGR)， 包括IFG（impaired fasting glucose） 与IGT（impaired glucose tolerance），为糖尿病（DM）的前期状态血糖控制目标及状态分类良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.17.07.0非空腹4.4-8.010.010.0HbA1c(%)6.56.5-7.57.516二.糖尿病药物治疗糖尿病并发症的药物防治1.糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis DKA）补液： 补充所失水份（5-6L）外，还需补充电解质，24h内补入氯化钾3-6g胰岛素治疗：速效胰岛素小剂量 5U/d静滴纠正酸中毒：若 血pH格列吡

8、嗪格列波脲、格列喹酮、格列齐特甲苯磺丁脲.三.常用治疗药物（一）口服降糖药表1：磺脲类品种作用比较表药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期(h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）0.51.0612485003000每片0.5g23口服常用量一次0.5g，一日12g。一日3次，于餐前半小时前服 .格列本脲（优降糖、苯磺吡脲、达安宁、达安疗） 易引起低血糖反应0.51.0102410162.520每片2.5mg12格列本脲比甲苯磺丁脲降糖作用强200倍口服开始2.5mg，早餐前或早餐及午餐前各1次，轻症者1.25mg，一日 3次，格列吡嗪（美吡达，吡磺环己脲、格

9、列甲嗪，瑞易宁）对老年DM降糖效果好,老年每日剂量不超过20mg.0.51.01218362.530每片5mg13剂量视病情而定。一般一日2.5-30mg，从小量开始，饭前30分 中服用 三.常用治疗药物（一）口服降糖药药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期（h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用格列齐特（甲磺吡脲，达美康，甲磺双环脲）可致低血糖，老年用药应减量0.51.012241280240每片80mg23降糖作用为D-860的20倍，抗血小板聚集和粘附，减轻胰岛素抵抗，降血脂，减肥格列喹酮（糖适平，喹磺环己脲，磺甲苯脲，克罗龙）经胆道排泄，肾功不全者也可应用0.51.082

10、330180每片30mg13降糖作用为D-860的50倍，避免高胰岛素血症，增加胰岛素受体，强化胰岛素受体后作用表1：磺脲类品种作用比较表格列齐特：口服开始80mg，早餐前或早餐前及午餐前各一次，也可40mg，一日3次，三餐前服，必要时7日后每日量增加80mg。一般每日剂量80240mg，最大剂量每日不超过320mg。 格列喹酮：餐前服用。根据患者个体情况，可适当调节剂量，一般日剂量为15180mg。日剂量30mg以内者可于早餐前一次服用。大于此剂量者可酌情分为早、晚或早、中、晚分次服用。开始治疗量应从1530mg开始，根据血糖情况逐步加量，每次加量1530mg。 三.常用治疗药物（一）口服降

11、糖药药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期（h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用格列波脲（克糖利，甲磺冰脲）可致体重增加，应严格控制饮食0.51.0122461212.5100每片15mg12降糖作用为D-860的40倍，副作用较少。格列美脲（亚莫利）1214，每片1mg1表1：磺脲类品种作用比较表格列美脲：初始剂量及剂量调整 ：初始剂量为1 mg，一天一次。若需要，可以增加每天的剂量。建议根据血糖监测结果，逐渐增加剂量，如：每12个星期按以下步骤增加剂量：1 mg2 mg3 mg4 mg6 mg，仅个别病人需用至8 mg。糖尿病得到良好控制的病人，一般每天剂量为14 mg，仅

12、少数病人每天剂量大于6 mg。 三.常用治疗药物（一）口服降糖药I.促进胰岛素分泌剂2.非磺脲类药理作用机制：阻断KATP，使胰岛B细胞在第一时相就分泌胰岛素。瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙)， 那格列奈（Nateglinide， 唐力）。本类为新型短效口服促胰岛素分泌降血糖药，其特点是起效快，作用时间短，可控制餐后高血糖三.常用治疗药物（一）口服降糖药II.双胍类降糖药药理作用及作用机制：抑制肝糖异生，减少肝葡萄糖的输出。抑制肠道葡萄糖的吸收； 增加外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用。对血脂和血脂蛋白有良好的调理作用。适用症及临床作用评价：中年以上T2DM，控制饮食和运动治疗不满

13、意时；磺脲类药物原发性、继发性失效或与胰岛素合用磺脲类药物失效； 糖耐量异常预防发展为临床DM者；对胰岛素有抗药性的DM，用双胍类可减少胰岛素的用量。二甲双胍药理：降低肝糖从细胞内输出，以致肝糖原异生（脂肪和蛋白质转化成葡萄糖）增加组织对葡萄糖的利用。比喻：该药好比“仓库保管员”，当基础血糖低时，将仓库大门打开一个小缝，使糖释放到血里少一点，使基础血糖升高的幅度小，使有限的基础胰岛素能发挥降低基础血糖的作用，真正起降糖作用的还是胰岛素,二甲双胍只起到“帮帮胰岛素的忙而以”。三.常用治疗药物（一）口服降糖药II.双胍类降糖药常见不良反应与处理：乳酸性酸血症： 可危及生命，苯乙双胍的发生率高。消化

14、道反应 恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等T1DM或中、重度T2DM、酮症酸中毒、高渗性昏迷者必须用胰岛素有肝肾功能损害者不宜使用三.常用治疗药物（一）口服降糖药II.双胍类降糖药常用品种有苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（格华止）、丁福明等。为了增加疗效，减少毒副作用，近年来有的药厂将二甲双胍分别与格列本脲、格列齐特做成复方制剂。 苯乙双胍：剂量大时125-150mg/d 易诱发LA。二甲双胍：每日500-1500mg,每日2-3次，餐时或餐后服用。三.常用治疗药物（一）口服降糖药III. 葡萄糖苷酶抑制剂药理作用及作用机制：竞争性抑制小肠内葡萄糖苷酶活性，抑制葡萄糖、蔗糖、麦芽糖的分解 ，使葡

15、萄糖的吸收减慢，有效降低餐后高血糖，且不升高胰岛素的水平。阿卡波糖：空腹葡萄糖=11.1mmol/L 的T2DM饮食控制和运动治疗的同时可单有阿卡波糖。 空腹血糖明显高者，可与磺脲类或双胍类合用。 T1DM阿卡波糖联合胰岛素治疗，可减少胰岛素的用量。小剂量，开始剂量为25-50mg,每日3次，进餐时服用。若无胃肠反应可增加用量，150mg/d 满意疗效，最大剂量300 mg/d。 妊娠、哺乳、肝肾病、恶性肿瘤等禁用。葡萄糖苷酶抑制剂比喻：小肠前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超载”，糖尿病病人胰岛素少，好比车拉不动，葡萄糖苷酶抑制剂比作“禁止超载”，每辆车少装点儿（餐后血

16、糖高峰降低），多装几辆车（延长消化吸收的时间），车就拉得动了，但是，没有车（没有胰岛素）货物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降）。药物：阿卡波糖（拜唐苹、卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（奥恬苹） -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖-伏格列波糖-三.常用治疗药物（一）口服降糖药III. 葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇：阿卡波糖相似，便在小肠中几乎完全吸收 治疗剂量为50-100mg,每日3次，餐中服用。 不良反应为腹胀或腹泻IV.噻唑烷二酮类药物格列酮类：包括罗列格酮、吡格列酮、曲格列酮、噻格列酮、恩格列酮等 药理作用机制：增加胰岛素外周组织的作用。 临床

17、适用症：T2DM，特别是胰岛素抵抗者 可单用，或与其他口服降糖药及胰岛素合用。 常见不良反应：过敏反应、肝损伤、水钠潴留，不宜用于 T1DM ，酮症酸中毒者禁用。噻唑烷二酮类药物Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; T2DM的病理生理包括三方面主要缺陷肝脏 胰岛素不足 葡萄糖输出过多胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少)胰腺肌肉和脂肪胰岛细胞产生过多胰高糖素细胞产生胰岛素减少高血糖噻唑烷二酮类药药理：增加组织细胞

18、对胰岛素的敏感性，使细胞在胰岛素的作用下启动PPAR蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开葡萄糖通道，使血中的葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量（好比往生锈的车轴里上润滑油）。比喻：该药使细胞对胰岛素再敏感，如果没有胰岛素也不会发挥降糖作用（车轴里上的润滑油再多没有马拉车也不会走）。药物： 罗格列酮类：马来酸罗格列酮（文迪雅） 罗格列酮钠（太罗）吡格列酮类：盐酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、瑞彤、安可妥）噻唑烷二酮注意事项 注意事项 1）不宜单用于18 岁与胰岛素可合用 2）活动性肝病，ALT高于上限2.5倍不用 3）水肿患者慎用 4）心功能不全3 4级患者不用； 5）联合用药时，有低血糖

19、风险，注意减量； 6）肾功能不全者，老年，无需调整剂量， 7）可能导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，注意避孕 8）过敏者不用。促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺陷细胞功能减退降糖GLP-1 对胰岛细胞作用葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌肝糖输出胰岛素合成rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Nat

20、l Acad Sci USA 1987;84:34348胰岛细胞:-细胞-细胞-细胞GLP-1 相关药物的两种治疗机制Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100; Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP-1释放 食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性的GLP-1 (9-36) 肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者 首选抗高血糖药物如TZD如罗格列酮、双胍类-二甲双胍或糖苷酶抑制剂-拜糖苹等。消瘦或以细胞功能缺陷为主者 首选胰岛素促分泌剂（如SU-达美康;苯甲酸衍生物-瑞

21、格列奈;氨基酸衍生物-那格列奈)。服药时应注意的问题餐前0.5小时：适于餐前口服的药物有甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、瑞格列奈。瑞格列奈一般剂量（0.5mg）为主餐前15分钟服，最大推荐剂量（4mg）则在餐中服。餐中：适于餐中口服的药物有二甲双胍、阿卡波糖和格列美脲。阿卡波糖、伏格列波糖应在就餐时随第12口饭吞服，可减少对胃肠道的刺激，减少不良反应，且增加餐后降糖效果。格列美脲在早餐或第1次就餐时服用。曲格列酮与食物同时摄取时吸收较好（可使吸收增加3035%），在消化后约3小时血浆浓度达峰值。餐后0.51小时：食物对药物影响不大的药物可在饭后口服。 服药的时间三.常用治疗药

22、物（二）胰岛素药理作用及作用机制： 糖代谢：促进葡萄糖的转运和摄取。促进葡萄糖的酵解和氧化。 促进糖原的合成和贮存。抑制糖原分解和异生。 血糖利用增加、来源减少，降低血糖 脂肪代谢： 抑制脂肪酶，脂肪分解减慢； 促进脂肪酸入胞内，增加脂肪合成酶活性； 促进脂肪的合成和贮存。 蛋白代谢：促进氨基酸的转运，促进蛋白质的合成、抑制蛋白质的分解，与生长激互产生协同作用。制剂分类：短效、中效、长效、混合胰岛素 （一）概述1型糖尿病需终身胰岛素替代治疗，不可中断 胰岛素也是2型糖尿病的重要治疗手段，目前的观点是建议早期使用。国外报道胰岛素使用比例占30%40%。在所有使用胰岛素治疗的患者中，2型糖尿病占7

23、0%80%。应用胰岛素,不应太迟,该用时早用，切忽用时方恨晚！ 胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h；三餐后胰岛素分泌量相当与基础分泌量。正常情况下：4050u/d，一般不超过1U/(Kg.d)高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20minC-P :5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍三.常用治疗药物（二）胰岛素胰岛素按作用时间分类具体药物超

24、短效胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（优泌乐） 短效胰岛素 （可溶性人胰岛素）诺和灵R 、 优泌林R 、 甘舒霖R、重和林R 中效胰岛素 （低精蛋白锌胰岛素）诺和灵NPH、优泌林NPH、 甘舒霖NPH、重和林NPH 长效胰岛素 (鱼精蛋白锌悬浊液) 预混胰岛素诺和灵30R、50R 优泌林30R、50R 甘舒霖30R、50R 重和林30R、50R 长效胰岛素类似物诺和平（地特胰岛素） 来得时 （甘精胰岛素） 胰岛素制剂分类胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素

25、）1015min11.5h45中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素（PZI）34h810h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)23h无峰长达30h预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）预混胰岛素（HI 50R）0.5h0.5h2-12h23h1424h1024h预混胰岛素类似物 ( 预混门冬胰岛素30) 1020 min1-4h1424h预混胰岛素类似物 (预混赖脯胰岛素25) 15min1.53h1624hJoslin糖尿病学（第14版）正常胰岛素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基础胰岛素基础血糖胰

26、岛素(mu/L)血糖(mmol/L)时 间餐后血糖餐时胰岛素分泌持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生； 水平几乎保持不变；全天约占总量的50% 餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖； 1小时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量的10% 20%符合生理的胰岛素治疗方案 胰岛素的治疗目的在于模拟生理性胰岛素释放 基础加餐时胰岛素胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York

27、, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200300306090120150180210240时间 (分钟)正常人和2型糖尿病的病理生理学:一相消失、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重nmol/L早期联合

28、治疗方案如果3个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素如果诊断时HbA1 9% 饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素0123456如果诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗诊断后的月数6个月内达到 HbA1 6.5%的标准* * 空腹/餐前血浆葡萄糖 晚餐前午餐前，餐前15至30分钟服用。三.常用治疗药物（二）胰岛素2. 治疗方案（2）T2DM的胰岛素治疗方案3）半替代疗法： 在原用口服二甲双胍、阿卡波糖的基础上，加用短效胰岛素，或在替代疗法基础上，加用上述口服降糖药，减少胰岛素的用量。三.常用治疗药物（二）胰岛素2. 治疗方案（3）胰岛素治疗的剂量调整剂量调整

29、过程： 初始剂量的选择；餐前剂量分配；剂量缓慢调整过程；最终方案确定。三.常用治疗药物（二）胰岛素空腹血糖（mmol/L）尿糖定性胰岛素用量（U）每日总量早中晚8.311.1+16 18844611.113.9+20 248 1066813.8+28 3010 128810胰岛素用量参照表：三.常用治疗药物（二）胰岛素常见不良反应： 低血糖反应 是胰岛素治疗最为常见、最重要的不良反应。早期以交感神经兴奋为特点，饥饿、头晕、乏力、出汗等 轻者进食或食糖可缓解，较重才静推50%葡萄糖溶液，继而10%葡萄糖静脉滴注；出现惊厥、昏迷者可用氢化可的松100-300mg加入5%-10%葡萄糖溶液中静脉滴注

30、。过敏反应：偶见皮疹、荨麻疹等胰岛素样水肿：一水钠潴留所致屈光不正胰岛素抗药性产生：产生抗体、受体不敏感、局部反应三.常用治疗药物（二）胰岛素药物相互作用： 拮抗作用 糖皮质激素、口服避孕药（-）Insulin receptor 敏感性；噻嗪类利尿药、呋塞米、苯妥英钠（-）胰岛释放 Insulin，甲状腺素、肾上腺素、胰升糖素、烟酸等对抗Insulin的低血糖作用。协同作用：氯霉素、双香豆素、保泰松和某些磺胺药是肝药酶抑制剂，可致SUs游离浓度增高。保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、青霉素、磺胺药竞争与血浆蛋白结合，致SUs游离浓度增高。普萘洛尔和胍乙啶抑制CA和胰升糖素的肝糖原分解和糖异生作用。2型糖尿病治疗路径生活方式干预作为基础治疗措施，应贯穿始终。一线治疗：二甲双胍是2型糖尿病首选药物，如无禁忌症，应一致保留在治疗方案中。二线治疗：如单独使用二甲双胍血糖仍未达标，可加用胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂。三线治疗：如两种口