侵袭性真菌感染的诊治进展和治疗策略

1、侵袭性真菌感染的诊治进展和治疗策略侵袭性真菌感染诊断技术治疗策略 侵袭性真菌感染诊断技术治疗策略 念珠菌病 最常见 自身感染 血流感染，口炎， 肠炎，阴道炎， 心内膜炎， 尿路感染等- 曲霉病 肺炎 肝脏、肾脏、中枢等 侵袭性真菌感染 IFI Invasive ungal infections -隐球菌感染 脑膜炎 肺炎-卡氏肺胞菌肺炎-组织胞浆菌病-青霉病 -毛霉病 -芽生菌病 -球孢子菌病 5 侵袭性真菌感染的病原体念珠菌属曲霉属隐球菌属镰孢菌属赛多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）70%80% 2003 1397 isolatesSpecies Causing Candidemia in

2、US Hospitals -The SENTRY ProgramMesser SA, et al. J Clin Microbiol. 2006;44:1782-7.7侵袭性念珠菌感染病死率Tortorano et al., EJCMID 2004; 23: 317%烟曲霉（342例）冯秀娟 陈科帆 吕晓菊 等 文章待发表华西医院2010年1月3月肺曲霉病者的基础疾病基础疾病例数构成百分率%慢性阻塞性肺疾病2639.39肿瘤1928.79肺间质纤维化57.50肺结核46.06支气管哮喘34.55慢性肾功能衰竭69.09糖尿病812.12自身免疫性疾病34.55移植术后11.52支气管扩张症23

3、.03粒细胞缺乏症11.52Georg M,et al. Drugs 2007;67(11):1567-1601 不同患者中侵袭性曲霉病的发病与病死率#括号中的数据来自单个研究结果患者发病率（%） # 病死率（%）急性白血病 524 （50） 3040 异基因造血肝细胞移植 10 60实体器官移植 （1）1114 5060其他原因所致免疫抑制（AIDS、ICU、烧伤等） 47 （ 12 ） 7085 深部真菌感染诊断技术治疗策略 IFI诊断技术临床表现 无特异性常规检查 无特异性影像学检查 特异性低病原学 金标准 难！ 重要真菌感染部位与表现部位与表现念珠菌病曲霉病发热多发性关节炎血尿素氮 皮

4、肤损害肝损害窦道形成呼吸系统中枢系统 稀少John R. Wingard，IDSA， 2005 影像学诊断 肺曲霉病 CT表现的演变Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9 曲霉菌病肺部CT表现的演变 吕晓菊摄于2009年4月非培养的方法1.直接涂片2.抗原监测 3.组织病理检测 病原学诊断真菌直接涂片的诊断价值诊断阳性率高、快速（2-4hr报告） 支气管肺泡灌洗液 培养阳性率40，涂片64，涂片培养67 有助于鉴别真菌类型有隔菌丝：曲霉属无隔菌丝： 根毛霉属、根霉属、毛霉属、犁头霉属、小克银汉霉属 Ann Intern Med 1997, 29:

5、535; Respir Med 1992, 86:243The lancet, 2003, 3: 230-240真菌直接涂片的诊断价值肺毛霉菌病：真菌培养的阳性率不高怕“冷”组织匀浆可能会破坏毛霉菌，“假阴性”有时，直接涂片是唯一诊断手段卡氏肺孢菌： 只能涂片染色检查，无法体外培养The lancet, 2003, 3: 230-240男27 例, 女26 例脑脊液墨汁染色 找到隐球菌为确诊依据 最快: 第一次腰穿查见隐球菌（31例） 最慢: 第六次腰穿查见隐球菌（6例） 平均3次可查到隐球菌华西医院53例 隐球菌脑膜炎 刘巧 吕晓菊 等 中国感染与化疗杂志 2007; 7(1): 56培养手

6、工培养方法价廉 缓慢组织标本 有助于查隐球菌与曲霉血标本 曲霉 敏感性差自动培养方法利于早期诊断、提高敏感性有助于诊断 念珠菌，隐球菌, 组织胞浆菌 血流感染曲霉血流感染 价值不大 病原学诊断C. albicansC. tropicalisC. kruseiC. glabrata22曲霉 半乳甘露聚糖（GM试验）曲霉细胞壁上一种多聚糖抗原标本：血清、脑脊、胸水、BALFFDA批准:用于造血干细胞移植受者和血液系统恶性疾病患者侵袭性曲霉病的诊断敏感性，特异性假阳性见于：新生儿或儿科患者、异体骨髓移植者、菌血症者、自身抗体阳性者、使用PIP/TAZ、AM/CL者酵母菌、丝状真菌细胞壁成分可检测除隐

7、球菌和接合菌以外的侵袭性真菌标本：血液、BAL、CSF适用于血液系统恶性肿瘤患者深部真菌病和真菌血症的诊断敏感性67%100%，特异性90假阳性见于：输注白蛋白或球蛋白、血液透析、输注抗肿瘤的多糖类药物、外科手术后早期、标本接触某些纱布等G试验并未在儿科和实体器官移植患者进行评价1,3 -D-葡聚糖（G试验） Proven or probable IFI No. of BG+ serum samples Sensitivity % Specificity % PPV % NPV %1 specimen 100 90 43 1002 sequential specimens 65 96 57 9

8、73 sequential specimens 60 99 80 96 Beta-D-Glucan as a Marker for Invasive Mycoses Odabasi Z, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:199-205两种试验敏感性、特异性相当都能早期诊断侵袭性曲霉病，而G实验更早出现两者结合，可以互补弥补GM假阴性可能多用于粒细胞缺乏患者，其他患者有待研究 半乳甘露聚糖(GM) VS -D-葡聚糖（G试验） 李娟等研究168例脑膜炎（18例隐球菌）患者： 墨汁染色涂片查隐球菌敏感性61.1% 脑脊液真菌培养敏感性38.9% 脑脊液隐球菌抗原检测

9、诊断隐球菌脑膜炎 敏感性100%，特异性 治疗前脑脊液隐球菌抗原滴度较高的患者预后差。 隐球菌抗原检测李娟 吕晓菊 等 四川大学学报 2010 病原学诊断-组织病理学检查支气管液气管粘膜骨髓 曲霉病分层诊断确诊侵袭性曲霉病： 宿主因素（免疫功能低下） Proved 临床表现 / 影像学表现 组织病理学阳性 曲霉培养阳性临床诊断侵袭性曲霉病： 宿主因素（免疫功能低下） Probable 临床表现 / 影像学表现） 替代性微生物学证据拟诊侵袭性曲霉病： 宿主因素（免疫功能低下） Possible 临床表现/影像学表现）Ben De Pauw, et al. Clinical Infectious

10、Diseases 2008; 46:181321深部真菌感染诊断技术治疗策略 30抗真菌药物多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin）吡咯类（azole）(三唑类, triazole）氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素类（Echinocandins）卡泊芬净米卡芬净(Micafungin,)阿尼芬净(Anidulafungin)5-FC 天然耐药 获得耐药 90-60原则治疗策略治疗免疫抑制0363738394041体温培养+T组织+-7071421283542495663-140.1110粒缺时间粒细胞经验治疗疑似预防治疗

11、无目标治疗确诊先发治疗拟诊32 治疗策略-1预防性治疗对尚无真菌感染的高危病人给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌感染并减少抗真菌药的全身应用，降低与真菌感染相关的病死率和某些粒缺和器官移植患者的总病死率药物：氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B及含脂制剂、米卡芬净、泊沙康唑Whats the indication for prophylaxis ?实体器官移植受者HSCT受者粒缺患者侵袭性念珠菌病高发的ICU中的高危患者侵袭性真菌病高发的婴儿室，且新生儿出生体重4 received fluconazolePiarroux et al CCM 2004; 32:2443-49PP3940治疗策略-4目标治疗

12、对已获病原真菌的侵袭性真菌病患者采用针对性抗真菌治疗 非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗首选备选备注氟康唑首日800mg(12mg/kg)，此后每日400mg(6mg/kg)或棘白菌素类药物(A-I)LFAmB每日3-5mg/kg或AmB每日0.5-1mg/kg或伏立康唑首日400mg(6mg/kg) bid，此后200mg(3mg/kg) bid(A-I)中重度感染以及近期使用过唑类药物的患者，予以棘白菌素类药物(A-III) 。在患者首次血培养转阴、念珠菌血症关头和体征消失后继续治疗14天分离株可能对氟康唑敏感(如白色念珠菌)且临床病情稳定的患者，建议将棘白菌素类药物换为氟康唑(A-II

13、)光滑念珠菌首选棘白菌素类药物(B-II)氟康唑或伏立康唑初始治疗改善且血培养转阴的患者继续使用三唑类完成治疗(B-III)分离菌株可能对氟康唑敏感(如白色念珠菌)且临床病情稳定者建议将LFAmB或AmB-d换为氟康唑(A-I)采用氟康唑治疗近平滑念珠菌感染(B-III)无明显转移性并发症的念珠菌血症，在血培养转阴、相关症状缓解后继续治疗2周(A-III)强烈建议拨除非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的静脉内导管(A-II)中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗首选备选备注棘白菌素类药物或LFAmB每日3-5mg/kg(A-II)氟康唑首日800mg(12mg/kg)，此后400mg(6mg/kg)；

14、或伏立康唑首日400mg(6mg/kg) bid，此后200mg(3mg/kg) bid (B-II)近期未使用唑类药物且病情不太严重的患者，推荐使用氟康唑；若需覆盖霉菌，推荐使用伏立康唑。建议拨除血管内导管，但尚存在争议病情不太严重且近期未使用三唑类药物的患者氟康唑是一种合理的治疗选择(B-III)已接受氟康唑或伏立康唑初始治疗，临床症状改善且血培养随访转阴的患者继续使用三唑类完成治疗(B-III)氟康唑或LFAmB是近平滑念珠菌感染初始治疗的首选药物(B-III)无持续性真菌血症及转移性并发症的念珠菌血症，建议在患者血培养转阴、相关症状缓解及中性粒细胞恢复后继续治疗2周(A-III)应考虑

15、拨除静脉内内导管(B-III)CryptococcosisClinical Infectious Diseases 2010; 50:291322 HIV感染患者隐球菌脑膜脑炎的抗真菌治疗Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322非HIV感染、非器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322非中枢神经系统隐球菌病治疗方案Clinical Infectio

16、us Diseases 2010; 50:291322 中国肺隐球菌病的治疗原则无症状患者密切观察或氟康唑 200-400mg/d，3-6个月轻至中度症状无其他系统累及患者氟康唑 200-400mg/d，6-12个月或伊曲康唑 200-400mg/d， 6-12个月或两性霉素B 0.5-1mg/（kgd)，总剂量1-2g重度症状患者及严重免疫抑制宿主两性霉素B 0.7-1mg/（kgd)联合氟胞嘧啶100mg/（kgd)，至少4周，再予氟康唑200mg/d，6-12个月中国真菌学杂志编辑委员会.中国真菌学杂志,2010,5(2):65-68 肺毛霉病的治疗成功治疗的四要素：早期诊断、纠正病因、

17、适当的手术、 早期抗真菌治疗首选：两性霉素B（两性霉素B脂质体）+ 5-FC，8-10w替代：泊沙康唑、伊曲康唑联合：LAmB+Caspo、LAmB+Mica、LAmB+Anidula手术： - 经上述治疗48-72小时，病情无缓解 - 病灶仅局限于肺叶、肺段 - 无手术禁忌者Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 96128, 2011Clinical Infectious Disease 2009,48:1743-1751 卡氏肺孢子菌肺炎的临床特点易发生机会性感染的疾病史多起病缓慢，部分进展迅速PCP三联征：咳嗽、发热、呼吸困难WBCL肺组织或呼吸道分泌物中找到肺孢子菌的包囊、滋养体或囊内小体则可确诊卡氏肺孢子菌肺炎的治疗复方新诺