慢性乙型肝炎诊治课件

1、慢性乙型肝炎的诊治AASLD 2009Introduction HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBV DNA 3.2 kbpre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe0481216202428323652YearsSource: CDC and PreventionTiterWeeks of E

2、xposure慢性乙肝的病毒标志transmittingPerinatal, percutaneous and sexual exposureClose person-to-person contact (open cuts and sores, especially among children in hyperendemic areas)Risk of developing CHB after acute exposure: 90% in newborns 25-30% in infants and children under 5 20g/d in F; 30g/d in M): a r

3、isk factor for cirrhosisSexual and household contacts of carriers: HBV vaccinationNewborns of HBV (+) mothers: HBIG and HBV vaccineThose remain a risk for HBV infection: tested for response to vaccine Postvaccination testing: 9-15 m in infants of carrier mothers and 1-2m after the last dose in other

4、s hemodialysis patients: follow-up testing of vaccine responders annuallyHBcAb (+) donor organs for HBV seronegative recipients: Non-hepatic solid organs transplatation: 6-12 m prophylactic therapy Liver transplantation: life-long antiviral therapyHBV感染病程和预后围产期感染：大部份HBeAg(+)者高DNA，ALT正常免疫耐受多在青春期发展为HB

5、eAg(+)的慢乙肝HBeAg血清学转换伴ALT升高者，HBeAg清除率约每年8-12%HBeAg的清除往往伴随ALT的升高67-80%患者HBeAg转换后HBV DNA检测不出，ALT正常，肝活检炎症及坏死程度轻微4-20%患者可出现一次或多次的HBeAg逆转发生转换后约10-30%可伴有HBV DNA及ALT升高HBeAg的清除可减少肝硬化发生，提高生存率多数HBeAg(-) CHB者存在Pre-C/C 区变异HBsAg血清学转换0.5%HBsAg(+) 者可有HBsAg清除，多数产生HBsAb半数者仍HBV DNA(+)预后改善有报道数年后进展为HCC者（年龄大，转换前已有肝硬化）HBV

6、相关疾病的危险因素肝硬化 年龄、基因型C、高HBV DNA水平、嗜酒、HCV/HDV/HIV共同感染HCC 男性、家族史、年龄(感染超过40年)、HBeAg复燃、肝硬化、genotype C、C区变异、HCV共同感染、黄曲霉素、嗜酒HBV感染者的评价与对策HBV慢性感染者评估初始评价询问病史及体格检查 肝病及HCC家族史 实验室检查：血小板、肝功能、PT HBV检查：HBeAg/HBeAb, HBV DNA 排除共同感染：HCV/HDV/HIV HCC筛查：AFP、B超有指征者肝活检HBV感染路线图HBsAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)ALT1ULNALT2ULN3-6mo ALT6

7、-12mo HBeAg3mo ALT6mo HBeAgConsider bx if persistent or age40,Rx as needed1-3mo ALT, HBeAgTreat if persistent Liver bx optitionalImmediate Rx if jaundice or decompensated*HCC surveillance if indicatedALT2ULNHBV DNA 20,000IU/mLALT1ULNHBV DNA 2,000IU/mLTreat if persistentLiver bx optitional3 mo ALT &

8、HBV DNA consider bx if persistentRx as needed3 mo ALT 3 then 6-12 mo if ALT still 40y)、亚洲女性(50y)、肝硬化、HCC家族史、非洲人种(20y)、40年携带史、反复ALT升高、HBV DNA2,000 IU/mL亦可同时检查AFP无B超或经济条件不允许时可单独查AFP慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准慢性乙型肝炎由HBV持续感染引起的慢性炎症坏死性肝病，可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两种HBsAg阳性6个月血清HBV DNA1105拷贝/ml（HBeAg阴性者可波动于104-105拷贝/ml）A

9、LT/AST水平持续性或间隙性升高肝活检显示中重度炎症坏死慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准非活动性HBsAg携带状态肝内持续性HBV感染不伴显著的、进行性的坏死炎症病变HBsAg阳性6个月HBeAg阴性，而抗HBe阳性血清HBV DNA110拷贝/mlALT/AST水平持续正常肝活检证实无明显肝炎慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准乙型肝炎缓解以前有HBV感染，不伴活动性病毒感染或疾病进展的病毒学、生化或组织学证据已知有急性乙型肝炎或CHB史或存在HBcAbHBsAbHBsAg阴性血清HBV DNA检测不到（水平很低但采用敏感的PCR法可能检测到）ALT水平正常慢性乙型肝炎感染临床名词

10、定义和诊断标准乙型肝炎的急性恶化或“ 再燃”转氨酶活性间歇性升高超过ULN的10倍和基线值的2倍乙型肝炎的再活动在已知的存在非活动性携带者状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死改变HBeAg清除以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失HBeAg血清学转换HBeAg+HBeAb-者转换为HBeAg-HBeAb+HBeAg逆转在HBeAg阴性个体重新出现HBeAg，HBeAb阳性慢性乙型肝炎的治疗治疗目标：持续性抑制HBV复制，缓解肝脏病变。最终达到预防肝硬化、肝衰竭及HCC的目的。CHB抗病毒治疗反应的定义生化学应答BR: ALT降至正常病毒学应答VR: HBV DNA降至检测下限以

11、下，同时HBeAg阳性者阴转初始无应答(不适用于干扰素治疗者)：24w治疗后HBV DNA降低1 log10 IU/ml病毒反弹 viral rebound获得VR后，在持续治疗中HBV DNA20,000 IU/ml或超过治疗前水平生化学突破 biochemical breakthrough获得BR后，在持续治疗中ALT超过正常水平基因型耐药 genotypic resistance体外检测到导致对NA耐药的突变位点表型耐药 phenotypic resistance将检测到的变异通过体外实验证实降低对NA的敏感性几种NAs的耐药位点IFN- & pegIFN-干扰素高ALT水平低DNA滴度

12、：最重要的预测疗效指标HBsAg(-)者：治疗终止后约有半数复发，甚至有5年后再发者，持续应答率仅15-30%延长治疗时间可增加持续应答机率对于无应答者，再次治疗应答率仍很低不适用于失代偿期肝硬化长期随访约8090%HBeAg清除可维持48年，但大部分血清DNA仍维持阳性。欧洲和美国的研究显示：HBeAg清除后5年约12-65%者出现HBsAg清除。HBeAg/HBsAg的清除可降低发生肝硬化、HCC的风险，提高生存率。治疗剂量和疗程普通干扰素皮下注射推荐剂量：Adult: 5MU per day or 10MU tiwChildren 6MU/m2 tiw (maximum 10MU)推荐疗

13、程：HBeAg(+): 16-24 weeksHBeAg(-): at least 12 months (24months?)治疗剂量和疗程peg-IFN2a180mcg i.h. q.w. 48w在、期临床试验中亦有用90mcg及24周时间治疗发现效果相当者。pegIFN-2a treatment in HBeAg(+) patients 814 HBeAg(+) patients * p0.01 vs other two groups010203040506070pegIFN-2aLAMHBeAg serum conversion(%)273220192427*pegIFN-2aLAMEn

14、d of treatment24 w later Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2682-95.pegIFN-2a treatment in HBeAg(-) patients 552 HBeAg(-) patients Sustained response: HBV DNA (-) and ALT (-) at week 72* p0.01 vs other two groups0102030pegIFN-2aLAMSustained response(%)15166*pegIFN-2aLAMMarcellin P, et

15、al. N Engl J Med. 2004 351(12):1206-17干扰素的副作用流感样症状胃肠道症状脱发骨髓抑制肝功能异常，甚至肝衰竭精神症状自身免疫性疾病干扰素不良反应及处理不良反应 症状处理流感征候群头痛、疲劳或乏力、肌痛，关节痛、发热，寒战可在睡前注射IFN ，或同时服用非甾体类消炎镇痛药骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明显降低者IFN减量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量 停药。可用G-CSF、GM-CSF精神异常 抑郁最常见 妄想症 重度焦虑 精神病 治疗前应评估患者精神状况治疗过程

16、中密切观察出现症状用抗抑郁药治疗症状严重者，及时停药。 自身抗体产生 抗甲状腺抗体， 抗核抗体， 抗胰岛素抗体多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它 肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、 听力下降和间质性肺炎停药Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史 (如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前中性粒细胞计数1.0 109/L治疗前血小板 计数 50 109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高

17、血压总胆红素51mol/L，特别是以间接胆红素为主者核 苷 类 药 物种类拉米夫定 lamivudine 阿德福韦 Adefovir 恩替卡韦 entecavir 替比夫定 telbivudine 替诺福韦 tenofovir 恩曲他宾 entricitabine 克拉夫定 clevudine HBsAg 衣壳部分双链 DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组 mRNA核苷(酸)类似物的作用机制Predictors of response in HBeAg(+) patientsALT

18、levels before treatmentRace (Asian/Causian)genotypesothersIFN-alphaHigh ALT levelsA/BHigh his indexLow DNA levelLamivudineHigh ALT levelscomparableAdefovirHigh ALT levelscomparableEntecavirHigh ALT levels in HBeAg conversionEqual when consider DNA or his. improv.TebivudineVR at week 24拉 米 夫 定2737545

19、6633842656977010203040506070809012345疗程（年）HBeAg血清转换患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果Guan, et al. 2002 拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.0患者 %22744294n =836660398344059010012243648病毒学应答病毒反弹755025N = 940/7 肝癌应答者中疗程（月）拉米夫定治疗后 HBeAg反应持久性 随访中位

20、月（范围） 反应持久的比例 非亚洲国家37(5-46) 30/39(77% *)亚洲国家 89 50%60%* 增加反应持久性的因素：HBeAg转换后继续巩固治疗 年龄轻 在低水平DNA滴度时停药 基因型B/C* 对于HBeAg(-)者，LAM治疗1年后病毒持续抑制率不到10拉米夫定耐药最常见为病毒的YMDD模体变异（rtM204V/I），常常伴有rtL180M。YMDD变异的易感因素：男性亚洲人种长期使用lamivudine(14-32% 1y 60-70% 5y)治疗前高HBV DNA水平开始治疗后HBV DNA清除情况常常伴有ALT的升高，甚至可出现暴发性肝炎Yuen MF, et al

21、. Hepatol, 2001, 34: 785-791 野生型 (n=221)YMDD变异 (n=209) (49%)随机化之后的时间 (月)0510152025061218243036疾病进展的患者%安慰剂 (n=215)YMDD变异 野生型安慰剂5%13%21%Liaw et al, NEJM 2004拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)诊断HCC的比例诊断时间（月）拉米夫定安慰剂P=0.047不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 拉米夫

22、定应用降低了HCC的发生5%10%阿 德 福 韦初始治疗HBeAg(+)人群 515 HBeAg(+) patients 010203040506070组织学人群百分比(%)53592561214生化PlaceboAdefovir 10mg qdAdefovir 30mg qdMarcellin P, et al. N Engl J Med. 2003 348(9):808-816.HBeAg转换1648*P0.05 between ctrl & ADV 10 mg or ADV 30mg不同剂量ADV 治疗48周末指标55初始治疗HBeAg(+)人群DNA滴度分别为：0.6,3.5,4.8

23、log10 copies/ml (P0.001 placebo vs either dose of ADV)ADV 30mg组中8%出现肾毒性推荐ADV 10mg qd (5年HBeAg转化率约48%)初始治疗HBeAg(-)人群 184 HBeAg(-) patients 020406080100组织学DNA滴度人群百分比(%)33640512972生化placeboadefovirHadziyannis S, et al. Gatroenterol. 2006 131(6):1743-1751.*P0.01 ADV 治 疗 48 周 末 指 标阿德福韦持续疗效HBeAg持续阴转率：随访15

24、0(13-252)周，41/45(91%)获得持续阴转 (Wu IC et al. Clin Infect Dis 2008)HBeAg(-)者，ADV治疗1年后病毒持续抑制率8% (Hadziyannis S, et al. N Eng J Med 2005)长期治疗后：HBsAg阴转率5%(4-5年后) 纤维化程度下降 3%仍发展为HCC (Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006)阿德福韦耐药常见有N236T, A181V/T5年耐药率约为20%更多见于拉米夫定耐药后改用阿德福韦单药治疗人群。与替诺福韦有交叉耐药拉米夫定/恩替卡韦有效恩 替

25、卡 韦初始治疗HBeAg(+)人群 715 HBeAg(+) patients 010203040506070组织学DNA滴度人群百分比(%)627236676068*生化lamivudineentecavirChang TT, et al. N Engl J Med. 2006 354(10):1001-1010.80HBeAg转换1821*P0.01LAM/ETV 治 疗 48 周 末 指 标初始治疗HBeAg(-)人群 648 HBeAg(-) patients 020406080100组织学DNA滴度人群百分比(%)617072907178生化lamivudineentecavirLa

26、i CL, et al. N Engl J Med. 2006 354(10):1011-1020.*P0.01LAM/ETV 治 疗 48 周 末 指 标拉米夫定耐药人群治疗 286 patients 020406080100组织学DNA滴度人群百分比(%)28551212375生化lamivudineentecavirSherman M, et al. Hepatol. 2008 48(1):99-108.*P0.01LAM/ETV 治 疗 48 周 末 指 标7.8%患者出现恩替卡韦耐药恩替卡韦不作为首选治疗LAM耐药人群恩替卡韦持续疗效74例HBeAg(+)患者治疗48周后达到HBeA

27、g阴转并且有病毒学应答。停药24周后DNA阴转率39%，ALT正常化79%，HBeAg阴转率77%257例HBeAg(-)患者治疗48周后出现病毒学应答。停药24周后仅7%维持DNA阴转。恩替卡韦耐药耐药率51%耐药率16%耐药率7%耐药率3.6%LAM耐药人群治疗5yLAM耐药人群治疗96wLAM耐药人群治疗48w初始治疗96wTenney DJ, et al. HEPATOL 2009;49:1503-1514Leung N, et al. HEPATOL 2009;49:72-79Sherman M, et al. GASTROENTEROL. 2006;130(Suppl 2):A765Colonno R, et al. HEPATOL. 2004; 44:1656-1665恩替卡韦耐药Two-hit mechanism因拉米夫定耐药而转为恩替卡韦治疗时，应停用拉米夫定。阿德福韦/替诺福韦有效替 比 夫 定初始治疗HBeAg(+)人群 921 HBeAg(+) patients, 1 year 020406080100HBeAg转换DNA滴度人群百分比(%)406075772326生化lamivudinetelbivudineLai CL, et al. N Engl J Med. 2007 357(25):2576-2588.*P0.01