后基因组时代的系统生物学课件

1、后基因组时代的系统生物学吴家睿中国科学院上海生命科学研究院整理课件系统生物学的意义整理课件Nature, 2004 432:A18生命科学领域的“小科学”与“大科学”之关系整理课件个体水平：分子水平：蛋白质DNA现代生物学家眼中的生命还原论观点细胞水平：整理课件生命科学中的“小科学”认识论目标小方法论视野小基因克隆技术蛋白质结构分析技术整理课件从人类基因组计划到后基因组时代整理课件生命科学中的“大科学”认识论目标大方法论视野大整理课件生命科学领域的“小科学”与“大科学”之关系小科学大科学系统生物学整理课件生命科学知识的发现过程DataPaper-based KnowledgeLaborator

2、y Researcher 二十世纪DataInformationInformation-based KnowledgeLaboratory Researcher 二十一世纪整理课件生命科学知识的增长方式资源投入知识的广度与深度二十世纪：线性增长研究数据研究知识资源投入知识的广度与深度二十一世纪：非线性增长信息化研究数据信息化处理整理课件研究数据的量的变化基因表达谱蛋白质表达谱整理课件酵母蛋白质相互作用网络细胞信号转导网络研究数据的质的变化整理课件生命科学研究的信息化研究人员研究装置研究数据研究知识活动信息化装置信息化数据信息化知识信息化整理课件传统生物科学（中国传统医学）输入输出经典生物实验科

3、学输入输出A(基因/蛋白质)B(基因/蛋白质)系统生物学输入输出系统生物学是认识生命复杂系统的新角度综合性研究分析性研究分析+综合研究整理课件系统生物学是21世纪生命科学革命的代表科学革命科学革命常规科学常规科学科学家对自然界的认识程度中心法则的发现分子生物学的诞生系统生物学的诞生人类基因组计划19501990时间整理课件系统生物学的定义整理课件系统生物学 (Systems Biology) 系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。整理课件系统生物学的基本工作流程 选择可控

4、生物系统定性和定量的测量计算和数学建模整理课件Integrated Genomic and Proteomic Analyses of a Systematically Perturbed Metabolic NetworkScience, 2001, 292:929第一步 给出起始模型整理课件第二步系统地突变9个果糖代谢基因、在二种生长条件下分析6200个基因的表达谱，并检查蛋白质的差异表达谱。（997个基因显著差异）（289个蛋白质显著差异）整理课件第三步把已测定的基因、蛋白质数据与起始模型进行整合。整理课件第四步形成新的假设，然后重复第二、三、四步骤。整理课件系统生物学的主要特征整理课件

5、系统生物学1， 2， 3， n 组学（发现的科学）基因（蛋白质）基因克隆 基因表达 基因突变 蛋白质结构 蛋白质相互作用 酶活力 实验生物科学（假设驱动的科学）小科学与大科学的整合整理课件Systematic Interactome Mapping and Genetic Perturbation Analysis of a C. elegans TGF-b Signaling NetworkMolecular Cell, 2004, 13,:469选择模型：TGF-b Signaling Network遗传分析整理课件高通量酵母双杂交：获得“Interactom Network”（71 in

6、teraction among 59 proteins)整理课件 根据相互作用网络,系统地进行RNAi的分析（发现9个参与TGF-b Signaling 的功能蛋白质）singleDouble mutation整理课件整合了基因组研究和蛋白质组研究的新模型整理课件实验科学与理论科学的整合系统生物学实验科学分子生物学细胞生物学基因组学蛋白质组学理论科学数学计算科学信息科学理论物理学整理课件系统生物学的建模方法 整理课件Integrating high-throughput and computational data elucidates bacterial networksNature 200

7、4, 429:92Validate model, or in silico strain of E. coli (iMC1010v1)against a data set of 13,750 growth phenotypes obtained from ASAP databaseUse this genome-scale model to select transcription factors for prospective gene knockout studies模型与大规模实验数据的比较整理课件Comparison with growth phenotypes showed that

8、 experimental and computational outcomes agreed in 10,828 (78.7%)Each case is categorized by comparison type (Exp/Met/Reg), high-throughput phenotyping array data (Exp) predictions for the E. coli network with regulatory constraints (Reg) predictions for the E. coli network ignoring such constraints

9、 (Met) Results are listed as + (predicted or observed growth), - (no growth) or n (for cases involving a regulatory gene knockout not predictable by the Met model).整理课件a fraction of agreement (FA) between regulatory model predictions and observed phenotypesKnockout strains (FA0.60): uncharacterized

10、metabolic or regulatory capabilities整理课件Updated on basis of new experimental data obtained (iMC1010v2)Comparison of the predicted and observed expression changes for the v1 and v2 models. A question mark indicates either that the given gene was not included in the model or that no expression data we

11、re obtained for a given shift整理课件Biological network elucidation by a model-centric approachIf model predictions are consistent with experimental observations, network is adequately characterized.If not, model identifies a knowledge gap and may be used to update, validate and generate hypotheses abou

12、t organism function.整理课件系统生物学的学派整理课件本体论： 关注事物的不同性质方法论： 选择不同的研究策略科学中存在着不同的研究学派整理课件整体分析学派（Global-analysis School） 系统生物学就是应用生物的、遗传的或化学的方法系统地干扰生物系统，检测所有相关基因、蛋白质和信号通路的反应，整合这些数据，并最终建立数学模型以描述系统的结构和对外部作用的反应。 L. Hood 整理课件整体分析学派的研究对象：完整的生物系统 整理课件整体分析学派的研究策略：组学GenomeTranscriptomeProteomeCitric acid cycleMetabo

13、lome整理课件Predictive models of molecular machines involved in C. elegans early embryogenesisNature, 2005, 436:861三类实验数据的计算生物学整合(by RNAi)整理课件建立整合了三种数据的早期发育网络661 EE genes31,173 edges0.9/node (Int)5.0/node (Tr)44/node (Ph)整理课件早期发育网络的分析(two or more types of links)Total 305 nodes (genes) with 1036 edges整理课

14、件实验检测未知基因的预期的位置Embryonic localization patterns of GFP-tagged fusion proteins analysed by time-lapse microscopy are largely consistent with model predictions整理课件局域分析学派（Partial-analysis school） 我个人更倾向于系统生物学的另一种研究方式。这是一种很小范围的研究；它与高通量生物学的全局性分析完全是一种互补关系，并涉及到合成生物学（Synthetic biology), 其目标是要重构和描述同样是复杂系统的某个局

15、部。 M. W. Kirschner 整理课件局域分析学派的研究对象：基序/模块基序（Motif）模块（Module）整理课件局域分析学派的研究策略：合成生物学 整理课件A bottom-up approach to gene regulationNature 2006, 439:856Bottom up approach: simple, well-characterized modules can be coupled together into more complex networks with behaviour, which can be predicted from indivi

16、dual components整理课件Unregulated systemRepressor-only systemActivator-only system Represactivat systemexperimental data (red)stochastic model data (blue)Comparison of the experimental results and the stochastic simulations shows that the model can accurately capture the in vivo behaviourInducer: dashe

17、d lines整理课件An important test for mathematical model is its ability to predict outcome of novel experimentsrepressoractivator system on a low-copy plasmid that is tightly regulated, maintaining 34 copies of plasmid per cellpredictionStochastic model revealed that a large amount of variability in GFP

18、levels is attributable to fluctuations in plasmid copy numberexperimentExperimental distributions for GFP expression levels closely match those predicted by the modeldata整理课件To test models predictive power in a more complex system, positive feedback was added to the repressoractivator systemcI positive feedbackThe agreement between the behaviour predicted by the model and the experimental results is very good, validating bottom-up approach to un