药理学课件：5-5 第三十二章 胰岛素和口服降糖药

1、第三十二章 胰岛素和口服降糖药黄卓药学院分子与细胞药理学系H内分泌药理学授课重点授课重点掌握胰岛素的生理作用、药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。掌握现有降糖药物的分类、作用机制。掌握磺酰脲类化合物降糖作用的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。激素产生部位和分类？-了解 谁来分泌激素？内分泌细胞 内分泌腺：群居的内分泌细胞 Hypothalamus 下丘脑 Pituitary gland 脑垂体 Thyroid gland 甲状腺 Parathyroid 甲状旁腺 Pancreas 胰腺 Thymus 胸腺 Adrenal gland 肾上腺 Ovaries 卵巢 Testis 睾丸

2、散住的如胃肠粘膜中有胃肠激素细胞，丘脑下部分泌肽类激素细胞4与内分泌腺相关的激素？ Hypothalamus 下丘脑 Pituitary gland 脑垂体 Thyroid gland 甲状腺 Parathyroid 甲状旁腺 Pancreas 胰腺 Thymus 胸腺 Adrenal gland 肾上腺 Ovaries 卵巢 Testis 睾丸促甲状腺激素释放激素、促性腺激素释放激素、生长激素释放抑制素、促肾上腺皮质激素释放激素、抗利尿激素等促甲状腺激素、促性腺激素、生长激素、促肾上腺皮质激素等甲状腺激素甲状旁腺激素肾上腺皮质激素、性激素、肾上腺素雌激素和孕激素睾酮胰岛素、胰高血糖素、生长抑

3、素胸腺素5胆囊胰管胆管十二指肠胰腺腺泡（外分泌细胞，分泌胰液）胰岛（内分泌细胞）6胰腺分泌的腺体-了解胰腺外分泌腺碳酸氢钠胰蛋白酶原脂肪酶淀粉酶内分泌腺细胞细胞细胞PP细胞胰高血糖素，升高血糖胰岛素，降低血糖生长抑素，抑制A、B细胞胰多肽，抑制胃肠蠕动、胰液分泌、胆囊收缩胰岛素与糖尿病-熟悉糖尿病：是胰岛素绝对或相对分泌减少，导致糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，并以慢性高血糖为主要表现的一种慢性内分泌代谢性疾病。临床表现：多饮、多尿、多食及体重减少等表现，即“三多一少”症状。多饮多食多尿体重减少8糖尿病的分类-熟悉糖尿病的临床分类型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型)。胰岛细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏,

4、必须用胰岛素治疗。 型糖尿病(NIDDM，非胰岛素依赖型)。 细胞功能低下或胰岛素抵抗。 9糖尿病的并发症-了解急性-糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷等。慢性-长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭，有心血管、肾、视网膜及神经系统等病变。冠心病增加3倍，脑卒中增加3倍，下肢截肢增加10倍，尿毒症增加17倍，双目失明增加25倍。10什么是胰岛素？-掌握胰岛素是胰腺中b细胞分泌的一种激素。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术生产胰岛素。 胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸

5、残基。11胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素由51个氨基酸残基组成，分为A、B两条链。A链21个氨基酸残基，B链30个氨基酸残基。A、B两条链之间通过两个二硫键联结在一起，A链另有一个链内二硫键。什么是胰岛素？-掌握12胰岛素的药动学-掌握口服无效，

6、被消化酶破坏，必须注射给药， 临床的主要给药途径是皮下注射给药。代谢快，但作用可维持数小时。主要在肝、肾灭活（了解）经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解，严重肝肾功能不良者影响其灭活。13胰岛素的作用机制-了解14胰岛素药理作用-掌握促进代谢(1) 糖代谢（能量储备的功能） 加速利用：增加葡萄糖的转运，加速萄糖的酵解和氧化，促进糖原的合成和贮存而降低血糖。 抑制生成：抑制糖原分解和异生。 使血糖利用增加、来源减少，从而降低血糖。15胰岛素药理作用-掌握(2) 脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成，抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。 (3

7、) 蛋白质代谢：促进氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制其分解。2 . 促生长作用胰岛素与胰岛素样生长因子IGF-1受体结合，发挥促生长作用。16胰岛素的作用机制-熟悉作用机制1 胰岛素与受体结合后，促进受体蛋白的磷酸化，启动磷酸化的连锁反应。2 促进葡萄糖载体蛋白从胞内重新分布到细胞膜，加速葡萄糖的转运。17胰岛素的临床应用糖尿病： 重症糖尿病（IDDM，I型）。II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者，以及口服降糖药不能耐受者。糖尿病急性并发症 如糖尿病酮症酸中毒或糖尿病性昏迷。酮症酸中毒应立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常。 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以

8、及手术的各型糖尿病。 全胰切除引起的继发性糖尿病。182.纠正细胞内缺钾 可促进K+进入细胞内。常用胰岛素、葡萄糖和氯化钾组成极化液，促进钾内流，提供能量以防治心肌梗死时心率失常。胰岛素的临床应用19低血糖反应： 原因：胰岛素过量，未按时按量进餐或运动过多。 主要症状为饥饿感、出汗、心悸、焦虑等，严重时可出现谵妄、昏迷或惊厥、休克，甚至死亡。轻度低血糖可饮用糖水等。严重者应立即静脉注射5%葡萄糖抢救。 2.过敏反应 胰岛素制剂有抗原性，可产生相应抗体及过敏反应。胰岛素的不良反应-掌握20胰岛素的不良反应3.胰岛素耐受性(抵抗性) 病人应用超过常用量(200U)胰岛素后，仍未见明显的低血糖反应，

9、称为胰岛素耐受。分为：（1）急性型：由创伤、手术、情绪激动等引起，此时血中抗胰岛素物质增多(如肾上腺皮质激素)。消除诱因，短时间加大用量，诱因消除后耐受性也消失。（2）慢性型：血浆产生抗胰岛素抗体。处理方法为换用高纯度或人胰岛素。4.脂肪萎缩 注射局部皮下脂肪萎缩。换用高纯度胰岛素。21口服降糖药种类-掌握口服降糖药钾通道阻断剂（磺酰脲类）第一代甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列苯脲格列吡嗪格列奇特钾通道阻断剂（氯茴苯酸类）瑞格列奈那格列奈双胍类二甲双胍苯乙双胍葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖伏格列波糖胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）罗格列酮吡格列酮胰高血糖素样肽-1激动剂（GLP-1）依克那肽DPP4抑制剂

10、西他列丁磺酰脲类化合物的药理作用-掌握降血糖（1）直接作用胰岛细胞，刺激内源性胰岛素释放。对胰岛功能完全丧失者或切除胰腺者无效。细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca+Ca+GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K +NXK+通道阻断细胞膜建立极性SRK +作用机制-它可以作用到胰岛细胞膜磺酰脲受体上，使得胰岛细胞膜上钾离子通道关闭，而钙离子通道开放；钙离子内流入细胞，内流入细胞的钙离子能够促进胰岛细胞释放胰岛素。（2）抑制胰岛素代谢，增强靶细胞对胰岛素的敏感性、增加胰岛素受体数目等增强胰岛素的作用。2.抗利尿作用 氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌，并增

11、强其作用。3.影响凝血功能 格列奇特等二代药物具有抑制血小板粘附、刺激合成纤溶酶原并恢复纤溶活性的作用，还能降低微血管并发症；改善糖尿病人眼底病变以及代谢、血管功能的紊乱。 磺酰脲类化合物的药理作用-掌握磺酰脲类化合物的临床应用-掌握1.糖尿病：用于胰岛功能尚存在的 II型糖尿病饮食控制无效者。与胰岛素或双胍类药物合用有协同作用。对胰岛素耐受患者加用本药。2.尿崩症：氯磺丙脲促进抗利尿激素的分泌，可明显减少尿量。磺酰脲类化合物的临床应用-了解1.胃肠道反应：恶心、呕吐、胃痛和腹泻；肝损 害和黄疸，需要定期检查肝功能。2.低血糖：较少见，但后果严重。氯磺丙脲和格 列本脲可致持久性低血糖，处理不当

12、可致死。 老年人或肝肾功能不良者更易发生。需要反复 注射葡萄糖解救，新型药物引起。3.其他：大剂量引起中枢症状，如精神错乱、 嗜睡、眩晕、共济失调。偶见皮疹和红斑等过 敏反应。也可见白细胞数、血小板等。26双胍类化合物代表药物：二甲双胍 (甲福明)、苯乙双胍 (苯乙福明撤下) 和丁双胍（丁福明）。27双胍类化合物的药理作用-掌握对糖尿病人使血糖明显降低。其降糖作用不依赖胰岛细胞的功能。机制： 促进组织对葡萄糖的摄取和利用 减少葡萄糖吸收 增加肌肉组织中糖的无氧代谢 减少肝内糖异生而使肝葡萄糖生成减少 增加胰岛素和其受体的结合能力，抑制血中胰高血糖素的释放等。 28双胍类化合物的临床应用（掌握）

13、和不良反应（了解）临床应用主要对单用饮食控制无效的轻、中度2型糖尿病。尤其是胰岛素耐受的肥胖病例。对中、重度病人，双胍类常与胰岛素或磺酰脲类合用，以增加疗效并减少胰岛素的用量。不良反应 较磺酰脲类多见1. 一般反应：食欲下降、恶心呕吐、腹泻、厌食、口腔金属味等，VB12吸收受到抑制，引起巨幼红细胞性贫血，减量或停药后消失。2.乳酸血症及酮症：发现酮尿立即检查血糖，以区别是病情加重还是双胍类的毒性。29葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖( acarbose) 、伏格列波糖(voglibose)和米格列醇(miglitol)葡萄糖苷酶抑制药药理作用抑制小肠上皮刷状缘中各种a-葡萄糖苷酶活性,阻止1，4-糖苷

14、键水解，使葡萄糖生成减少。使淀粉/蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢。31临床应用主要用于轻、中度2型糖尿病病人。对用磺脲类或胰岛素疗效不佳者，加用本类药物,可减低餐后血糖并减少磺酰脲类或胰岛素用量。不良反应 腹胀、胀气、腹泻、排气过多一般不产生低血糖与SU、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖 或静注葡萄糖葡萄糖苷酶抑制药药理作用32胰岛素增敏剂马来酸罗格列酮针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性噻唑烷二酮 (thiazolidinedione) （罗格列酮Rosiglitazone、比格列酮Pioglitazone）33作用机制 是高选择性过氧化酶增殖激活受体(PPAR)激动剂，增加肌肉及脂肪组织对

15、胰岛素的敏感性。临床应用型糖尿病产生胰岛素抵抗的糖尿病病人不良反应嗜睡、水肿、胃肠道刺激症状，引起肝脏转氨酶升高曲格列酮有明显的肝毒性胰岛素增敏剂抗2型糖尿病新药研发现状-基于新靶点的开发一 新型降糖药物：GLP-1类似物GLP-1肠促胰高素样肽-1的生理作用增加糖依赖性的胰岛素分泌抑制胰升血糖素分泌，增加糖清除延缓胃排空和诱发饱感改善外周胰岛素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV )降解GLP-1类似物 Liraglutide（利拉鲁肽） Exenatide（艾塞那肽）利拉鲁肽：每日注射一次的GLP-1类似物Knudsen et al. J Med Chem 20

16、00;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794抗体滴度升高的患者的比例 利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽 + 二甲双胍243%8.6%利拉鲁肽与人GLP-1高度同源97% 氨基酸序列与人同源 53% 氨基酸序列与人同源Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人 GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽FDA批准利拉鲁肽用于治疗2型糖尿病 胰高血糖素样肽1（G

17、LP-1）是主要的肠促胰岛素，其独特的生理效应在血糖调节中发挥着重要作用。研究证实，2型糖尿病患者GLP-1功能减弱，通过外源性给予GLP-1，可以改善患者血糖控制，并带来GLP-1相关的多重效应。 利拉鲁肽（liraglutide，英文商品名Victoza）作为人GLP-1类似物，是通过将人GLP-1分子结构上更换1个氨基酸，并增加1个16碳棕榈酰侧链获得，与人GLP-1具有97%的同源性，不仅可保持人GLP-1的各种生理功能，而且可以抑制二肽基肽酶(DPP-) 的水解。图1 利拉鲁肽的结构式一般描述：Victoza含利拉鲁肽(liraglutide)，人GLP-1的一种类似物，作用如同一种

18、GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽的多肽前体，通过一种工艺过程生产其中包括在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)重组DNA的表达，已被工程化。利拉鲁肽的分子式为C172H265N43O51，而相对分子质量是3751.2。 与在34位赖氨酸被精氨酸取代的与天然人GLP-1有97%同源。通过附着一个C-16脂肪酸(棕榈酸palmitic acid)与一个谷氨酸连接物(spacer)连接在多肽前体26位处遗留的赖氨酸残基上制成利拉鲁肽。二新型降糖药物：DPPIV抑制剂DPPIV：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1无活性产物DPPIV抑制剂目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）西格列汀属于一类全新的突破性创新药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（捷诺维，磷酸西格列汀）。它能够提高一种被称为“肠促胰岛激素”的生理机制，通过影响胰腺中的细胞和细胞来调节葡萄糖水平。只有当细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当细胞和细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，才会通过