血管外安步乐克和周围动脉硬化闭塞症

1、关于血管外安步乐克与周围动脉硬化闭塞症第一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月慢性动脉闭塞症 定义：慢性动脉闭塞症为全身动脉硬化病变，表现为动脉内膜增厚、钙化、继发血栓形成等导致动脉狭窄甚至闭塞的一组慢性缺血性疾病。 外科学2010第二版第二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月动脉硬化闭塞症动脉硬化是全身性疾病在不同的部位表现不同最常见的外周动脉硬化闭塞症颈动脉40%的缺血性脑卒中与此有关下肢动脉间歇性跛行、坏疽、截肢肾动脉肾性高血压；肾功能衰竭肠系膜动脉消瘦、场坏死第三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月高血压高脂血症缺血性心脏病吸烟史山口大学第一外科 善莆 宣哉没有50%

2、 有50%有40%没有60% 有40%没有60% 有90%没有10%动脉硬化闭塞症并发其他疾病的合并率第四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月心梗卒中风险*增加4倍3倍1.Arch Neurol.1992; 49:857-863. 2.N Engl J Med.1992;326:381-6PAD患者心血管事件风险显著增加*与正常人比较400200第五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月Dormandy JA, Creager MA. Cerebrovasc Dis, 1999, 9(suppl 1): 14心梗和脑卒中的危险随ABI的降低而上升x 2.2 1.01.52.02.51

3、.00.80.60.40.2踝 肱 指 数（ABI）危险增加第六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月PAD患者的主要死亡原因-心脑血管事件Am J Cardiol 2001;87(suppl):3D-13D心脏事件非血管事件脑血管事件其他血管事件75% 的PAD患者死于心脑血管事件第七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月因此，重视周围动脉闭塞症，早诊断，早治疗，对于降低心脑血管事件的发生率具有重要的意义。周围动脉闭塞症已经成为心血管病和脑卒中病死率的重要预测因子1 。1中华内科杂志2006年1月第45卷第1期 Chin J Intern Med,January2006,Vol45,

4、No.1第八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月动脉硬化闭塞症的防治策略降低危险因素降糖、降脂、降血压、戒烟降低心、脑血管事件发生抗血小板治疗改善症状改善血循环治疗预防再狭窄第九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月靶点一：抑制血小板凝集靶点二：抑制病变血管收缩靶点三：抑制血管平滑肌增殖靶点四：改善侧枝循环血流量靶点五：改善红细胞变形能力 三个抑制两个改善安步乐克多靶点循环改善剂 侧枝循环与微循环第十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月世界首次合成的5-HT2受体拮抗剂安步乐克ANPLAG 盐酸沙格雷酯片三菱制药（广州）有限公司第十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月R

5、apport 1949年： 首次在凝集的血块里发现血管收缩样物质，称作serotonin，即5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine）5-羟色胺（5-HT）Journal of Biology and Chemietry 1949;180:961-9695-HT分子式： C10H12N2O.(COOH)25-HT化学结构： NH2-CH2-CH2NH第十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月循环系统5-HT代谢过程胃肠嗜铬细胞合成5-HT5-HT进入血液循环大多数5-HT在肝、肺血管内皮代谢810%的5-HT被血小板摄取，储存在致密颗粒中第十三张，PPT共五十三页，创作于202

6、2年6月5-HT促进血小板聚集5-HT加强ADP，TXA2对血小板的聚集作用第十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月5-HT诱导平滑肌收缩第十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月5-HT诱导血管平滑肌增殖内膜中膜增殖并迁移的平滑肌细胞第十六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月血小板内5羟色胺浓度血浆中5羟色胺浓度01234対照末梢血管障害患者型糖尿病患者0100200300対照末梢血管障害患者型糖尿病患者（nmol/109血小板）（nmol/L）p0.05 p0.02 p0.002 vs 対照末梢血管障碍、 糖尿病患者患者血中5-羟色胺浓度Barradas DS. et

7、al.: Eur J Clin Invest 18(4) 399-404, 1988作図社内資料第十七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月5-羟色胺的作用及安步乐克的作用点作用点改善作用血管平滑肌5-HT2受体增殖抑制平滑肌增殖第十八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月抗血小板聚集第十九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月抑制5-羟色胺、胶原引起血小板凝集A: 5-羟色胺(1M)B:胶原(0.1g/ml)C:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml)D:5-羟色胺(1M)+胶原(0.1g/ml)+ANPLAG(0.5 M) 从加枸橼酸的人血调制多血小板血浆并测定血小板凝集率1

8、分抗血小板聚集第二十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月 口服安步乐克 100mg小时抑制血小板凝集作用的推移mcanS.E.*:P0.01叽贝 行秀，等：临床医药 7：1227，1991抗血小板聚集血小板凝集率服药时间第二十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月改善侧枝循环与微循环第二十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月盐酸沙格雷酯对血管的双重作用抑制受损血管的收缩抑制侧枝血管的收缩改善循环血流量培达、德纳、PGI2扩张正常血管Dual Effect（受损血管侧枝血管） 血管扩张作用第二十三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月改善红细胞过滤速度过滤速度服药前服药开

9、始日2周后4周后服药后时间ASO患者的红细胞过滤速度N=11McanS.E.*:P0.05*:P0.01山口 宽，等 临床医药 7：1235 ，1991改善侧枝循环与微循环11名 ASO 患者口服ANPLAG，75mg-300mg/日，共4周，给药后1.5小时采血第二十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月血栓形成与侧枝血管收缩导致缺血加重侧枝循环血管对5羟色胺高度敏感已有的血栓 抑制血栓形成抑制血管收缩确保侧枝循环畅通改善红细胞变形能力 改善微循环安步乐克针对病变血管准确定位 针对根本第二十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月* p 0.05、 * * p 0.01 vs 対照

10、群 (t-test) p 0.05 vs西洛他唑组（Dunnett method)晶利明 : 薬理治療32(11) 781-86, 20045040302010血流増加率（）沙格雷酯30mg/kg德纳300g/kg西洛他唑100mg/kg平均値 SE （n=8）*n.s.改善侧枝循环第二十六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月抑制血管平滑肌细胞增值、迁移第二十七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月抑制血管平滑肌细胞增值0无增殖因子5-羟色胺1uM血管紧张素uMPDGF1uM内皮素1uMSushil K.Sharma.et.al:Ann Thorac Surg,71.1856,200

11、1细胞数05对照安步乐克N=5P0.05第二十八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月药物原型M-1(主要代谢物)时间血药浓度（h） 代谢物药代参数 药物 原型M-1 Cmax(g/ml)0.540.04Tmax (hr)0.91.1T1/2(hr)0.692.65AUC0(ug.h/ml)0.580.12安步乐克-药代动力学健康成人单次口服100mg本品主要经肾脏代谢，并以代谢物的形式经肾脏排泄。无药物蓄积作用第二十九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月安步乐克在慢性动脉闭塞症的临床使用 第三十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月侧枝循环的意义 动脉狭窄或闭塞后，侧枝循环的建

12、立程度直接影响远端肢体的血流灌注。 外科学 正视侧枝循环的存在，加强术前、术中对这些侧枝循环的辨认和保护意识，并依据其存在做出合理治疗方案，选择和设计正确的手术方式，有很大的必要性。 安贞医院血管外科 吴庆华第三十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月安步乐克给药后安步乐克给药前島袋勝也：Angiology Frontier 6(3), 264, 2007症例：ASO患者（72歳、男性）、右第5趾坏死、左第2、3趾坏死、Fontaine分類度、ABPI右0.31、左0.59診断：両側外腸骨動脈狭窄、両側浅大腿動脈閉塞造影CT撮影：安步乐克给药（300mg/day）共计17天应用3D-CT

13、评价对对侧枝循环的改善作用-ASO患者应用盐酸沙格雷酯的症例-第三十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月对慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感的改善对不同症状治疗的改善度慢性动脉闭塞症患者125例缺血性症状改善度(包括有改善者以上总计)对溃疡为60.0%，疼痛为55.7%，冷感为30.7%)改善度500100(%)溃疡(n=125)疼痛(n=124)冷感(n=101)31.221.89.928.817.633.920.816.910.9稍有改善以上 41.6%稍有改善以上 77.6%稍有改善以上 72.6%显著改善有改善稍有改善对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症

14、患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4周约1年第三十三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月用温度记录法得出的足部皮肤温度的变化（效果显著的例子）进行安步乐克给药前进行安步乐克给药4个月后安步乐克（盐酸沙格雷酯）对糖尿病并发ASO患者末梢循环的改善作用井村满男等： Med Post 42 (2) 111-14, 2004公司内部资料第三十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月对间歇性跛行的临床报告掛札敏裕：Prog. Med., 19, 288, 1999服药前服药后226.3547.1p0.051,0009008007006005004003002001000跛行距离

15、（m）：下肢闭塞性动脉硬化症Fontaine 分类级且未接受过治疗的患者10例对象：盐酸沙格雷酯（安步乐克 ）片100mg 口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、12%坡道的运动负荷试验，原则上测定服药前与服药8周后的跛行距离，比较“达到不能行走状态的距离”。方法第三十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡溃疡缩小率溃疡自服药后2周显著缩小，服药后6周的缩小率为43%溃疡缩小率服药后期间N=115-125*:P0.0001对 象：四肢有缺血性溃疡并已确认其闭塞部位的慢性动脉闭塞症患者。服药方法：300mg/日，分3次。服药时间：4个月第三十六张，PPT共五

16、十三页，创作于2022年6月安步乐克对慢性动脉闭塞症患者ABI的改善作用服用安步乐克24周后ABI明显提高1.11.00.90.80.70.60.50.4用药前 用药24周后0.750.170.880.170.700.140.850.16全体 N=69用药前小于0.9 N=56新药与临床 J.New Rem &Clin.vol.55 No.3,454-468,2006第三十七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月IMT值的变化： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）给药前3M6M9M12M18M24M30M全部

17、病例糖尿病并发病例非糖尿病并发病例P0.000136非糖尿病并发病例P0.000114糖尿病并发病例P0.000150全部病例对分布进行分析（one-way layout ANOVA）病例数颈动脉狭窄率的变化meanS.D302520151050： 运用post hoc test（Bonferroni/Dunn），与给药前进行比较，呈有意（有意水平P0.0018）给药前3M6M9M12M18M24M30M全部病例糖尿病并发病例非糖尿病并发病例P0.000136非糖尿病并发病例P0.000114糖尿病并发病例P0.000150全部病例对分布进行分析（one-way layout ANOVA）病例

18、数meanS.D2.0mm1.81.41.00.60.401.61.20.80.2铃木伸治：Therapeutic Research 23 (9) 1923-34, 2002安步乐克对慢性动脉闭塞症患者颈动脉肥厚的改善作用第三十八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月山义光：5-羟色胺研究在循环系统领域的新开展161-67，2002 Medical Review公司控制（n=40）0.10.080.060.040.020沙格雷酯（n=24）dIMT（mm/y）p0.01给药3年的颈动脉平均肥厚度公司内部资料安步乐克对颈动脉平均肥厚度的改善作用第三十九张，PPT共五十三页，创作于2022年6

19、月安步乐克降低PTCA手术后再狭窄发生率American Heart Journal vol 145,Number 3 2003n=49n=30 在6个月的随访期间，在阿司匹林和噻氯匹定的基础上加用 沙格雷酯未引起重大的心血管不良事件和出血性不良事件。 对照组:阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯 匹定+沙格雷酯服用时间：6个月 N=79PTCA经皮冠状动脉腔内成形术第四十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月 调查日本家医疗机构（ 例患者）使用安步乐克治疗伴有高血压的PAOD患者,观察药物有效性、安全性及对血压、脉搏的影响患者自觉症状及ABI结果均有改善。安全性分析,副作用发生率

20、为.89%。安步乐克不会影响降压药的降压效果,也不会引起脉搏加快.新药与临床 J.New Rem &Clin.vol.55 No.3,454-468,2006安步乐克治疗慢性动脉闭塞症合并高血压的临床研究第四十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月Hiroaki Iwakuma et al.: Therapeutic Research 22(2), 365-370, 200178 例周围循环障碍的患者 目的:药物: 安步乐克组 (36 例): 300 mg/day, 培达组 (42 例): 200 mg/日, 3个月西洛他唑治疗3个月之后,42个患者中其中20位患者换用安步乐克 300

21、日 3个月.监测项目: 日平均心率, ECG, 日均血压方法s:结果:平均心率换药后的改变治疗后治疗前 36.160.026.966.792.953.663.8 10.054.0 6.967.5 8.372.3 10.567.7 10.674.6 9.765.5 11.852.4 4.670.8 8.765.1 13.351.4 4.572.0 10.7安步乐克组心率 60 (n=10)心率 60 (n=26)西洛他唑组心率 60 (n=14)心率 60 (n=28)心率增加患者比率每日平均心率 61.8 10.2160.3 28.9 96.5 17.0414.5 30.8126.9 21.8

22、 76.2 10.671.1 6.6158.7 31.4 95.7 17.3417.0 27.5125.6 17.9 75.9 14.0日平均心率PR 间期lQRC durationQTc每日平均收缩压每日平均舒张压使用安步乐克后使用西洛他唑期间 *: p0.01 (n=20)*: p0.05, *: p0.01*安步乐克对心率无影响.第四十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月副作用发生率为2.23%(107/4807例)，主要为恶心等消化系统症状。无副作用97.77%2.23(107/4807例)安全性-副作用发生率饭后服用第四十三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月与抵克立得

23、相比较的改善程度与不良反应发生率 (基于抗血小板药物的双盲研究) 1.61.41.21.00.800.80.60.40.21.01.21.41.61.8安步乐克得纳西洛他唑抵克立得Ethyl icosapentate Limaprost不良反应发生率改善率安步乐克保持良好的疗效与安全性.古川欽一：現代医療 26(7) 2117-22, 1994(一部改変）第四十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月安步乐克与其它药物联合使用 第四十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月阿斯匹林：环氧化酶抑制剂抗血栓氯吡格雷：ADP受体抑制剂 抗血栓西洛他唑：磷酸二酯酶抑制剂扩血管、抗血栓前列环素：腺苷环化酶激活剂-扩血管、抗血栓安步乐克：5-羟色胺2受体抑制剂多靶点改善循环 （温和）抗血栓药物作用机制第四十六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月阿司匹林+安步乐克氯比格雷+安步乐克西洛他唑（贝前列素钠）+安步乐克凯时+安