糖尿病低血糖的危害和应对的课件

1、糖尿病低血糖的危害和应对1主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对优泌乐在低血糖防治中的作用低血糖与应对2高血糖低血糖一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-19123低血糖的定义 非糖尿病患者低血糖：血糖低于2.5-3.0mmol/L糖尿病患者低血糖1： 血糖值3.9mmol/L (2.8mmol/L)1.ADA低血糖工作组2005年报告4证据显示血糖3.63.9mmol/L已经激发机体升糖机制血糖3.9mmol/L可降低交感神经的反应性

2、(糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭减少神经内分泌对低血糖的的拮抗作用降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值5内源性葡萄糖产生食物血糖稳态胰岛素IGFs运动酒精6胰高糖素交感神经系统肾上腺素去甲肾上腺素生长激素皮质醇 血糖稳态胰岛素IGFs运动酒精7严重低血糖意识水平降低惊厥昏迷神经生理学机能障碍唤醒障碍症状发作自主神经抑制内源性胰岛素分泌4.6mmol/L拮抗激素释放胰高血糖素 肾上腺素 3.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.0-2.4mmol/L2.8mmol/L认知功能障碍无法完成复杂任务EEG改变发作3.0mmol/L1.5mmol/L不同血糖水平的低血糖反应正常血糖4.66.1mmo

3、l/l， ADA2003年11月份把血糖值从6.1下调到了5.6mmol/l，但2006年IDF会议上，WHO及IDF联合声明中没有充分的证据把正常血糖值从6.1下调到5.6mmol/l，所以目前还用6.1mmol/l的标准。肝糖输出饥饿感8机体对低血糖防御机制5.03.01.0胰岛素胰高血糖素肾上腺素交感神经激活 症状认知功能障碍昏迷血糖mmol/L生长激素皮质醇9机体拮抗低血糖的机制抑制内源性胰岛素分泌拮抗激素释放 胰高血糖素 肾上腺素症状发作（进食行为）10手抖/ 震颤心悸紧张/ 焦虑出汗饥饿感注意力不集中贫乏/ 嗜睡无力语言障碍认知障碍共济失调抽搐,昏迷自主神经兴奋症状神经精神症状Cr

4、yer PE. Diabetes Care 1994;17(7):734-755.低血糖症状11大部分低血糖的发生是未察觉的DCCT中的低血糖清醒察觉清醒未察觉睡眠未察觉即时低血糖的危害几乎超过了糖尿病长期并发症Robert S, Banting lecture, ADA 200712低血糖的分类 严重低血糖：需要旁人积极协助恢复神智，伴有显著的低血糖神经症状，血糖正常后神经症状明显改善或消失症状性低血糖：典型的低血糖症状，且血糖3.9mmol/L无症状性低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖3.9mmol/L可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖

5、高于3.9mmol/L 糖尿病病人经过短时间治疗血糖下降过快。ADA200513低血糖的发生机制内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多内源性胰岛素分泌调节机制受损胰高血糖素分泌缺陷神经内分泌功能受损141型糖尿病2型糖尿病0.482.83SH发生率6倍3.53.02.52.01.51.00.500.222.15SH发生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Dia

6、betic Med 20;1016-1012,2003未察觉低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险对60名1型糖尿病患者进行了为期12个月的研究215名胰岛素治疗的2型糖尿病患者低血糖发生率的情况15低血糖的危害1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系统中枢神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）16低血糖是全因死亡增高的预测因素死亡原因危险比95置信区间-5 不利于低血糖 0 有利于低血糖 5全因1.84冠心病1.30恶性肿瘤2.26以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascu

7、lar Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.17低血糖影响心功能心率增加脉压增加静息期心肌缺血心绞痛心梗18低血糖患者各种死亡率均偏高以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 11:135143.*P0.02 *P0.000119低血糖与心脏缺血事件密切相关美国19例72小时血糖检测研究全部事件胸痛/心梗心电图异常低血糖5410*6*症状性2610*4*无症

8、状性282无快速波动的正常血糖N/A00高血糖5910快速血糖波动(100mg/dl/h)509*2Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比20低血糖影响大脑功能脑干脊髓Rostrocaudal sensitivity to neuroglycopenia脑皮质海马基底神经节前部丘脑21大脑中血糖水平远远低于循环中血糖水平Abi-Saab W, et al. J Cerebral Blood Flow Metab 2002 血清 脑 血清 脑 基线 低血糖血糖22低血糖影响认知功能记忆注意

9、力和集中抽象思维解释能力信息处理速度23低血糖导致神经缺糖性损害低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡。24低血糖影响驾驶能力 1型糖尿病患者驾驶模拟器研究（n=37） 当血糖低于3.8 mmol/L时驾驶能力受损 撞车增多 加速和不恰当地制动 冲出路面 越过路面正中线 忽略STOP标识Cox et al. (2000)

10、Diabetes Care 23:163.25低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血26低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22的肾血流降低19的肾小球滤过率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率27主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对优泌乐在低血糖防治中的作用28DCCT和UKPDS:强化血糖治疗有效，但以低血糖为代价UKPDS(2型糖尿病)1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group

11、(33). Lancet 1998; 352:837-853.DCCT (1型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%） 54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C 水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100 病人年强化组常规组在DCCT研究中：强化血糖控制组严重低血糖发作次数是常规治疗组的三倍。29UKPDS 33：低血糖是强化治疗达标的主要障碍HbA1c (%)每100病人年发生严重低血糖的病例数 010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.5121

12、2.5常规强化UKPDS 33: Lancet 1998;352:83753 30医源性低血糖的发生率胰岛素治疗的1型糖尿病, 医源性低血糖的发生率最大；胰岛素治疗的2型糖尿病, 医源性低血糖的发生率也较高；口服药治疗的2型糖尿病,（胰岛素促分泌剂） 也是发生医源性低血糖的重要因素。 临床上当糖尿病患者的血HbA1c6.0%或在血糖10年 403020100n=147n=39n=29患病率（）32磺脲类与瑞格列奈类的低血糖反应Culy CR, et al. Drugs. 2001;61(11):1625-60. 瑞格列奈(n1228, 0.54mg饭后24次) VS. 格列本脲,格列吡嗪,格列

13、齐特(n=597，16mg/d)发生率1年33那格列奈的低血糖反应P 0.05 发生事件数安慰剂症状性确 诊Saloranta C, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(9):41714176 34两种不同降糖药物合用增加低血糖发生危险Horton ES, et al. Diabetes Care 2000;23(11):16601665二甲双胍+那格列奈组（n=172） 13.626.612.810.1020406080100治疗组总体（n=701）二甲双胍组（n=178）那格列奈组（n=179）二甲双胍+那格列奈

14、 低血糖危险升高低血糖发生比例（）35主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对优泌乐在低血糖防治中的作用36高血糖的治疗目的：降低高血糖、防止低血糖37低血糖的常见危险因素内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏低血糖和/或未察觉低血糖的历史肾功能不全睡眠状态强化治疗胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当未按时进食，或进食过少近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用酒精摄入减少内源性葡萄糖生成38严重低血糖的预防糖尿病教育（如自我血糖监测等）合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）39低血糖的处理：神志清楚者15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）15分钟复查血糖血糖仍3

15、.9mmol/L，再给以15g血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物 40低血糖的处理：神志不清楚者胰高糖素1mg IM或IV静脉推注高浓度葡萄糖 25g15分钟复查血糖血糖仍3.9mmol/L，再给以25g41主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对优泌乐在低血糖防治中的作用42- 低血糖是胰岛素治疗最常见的副作用- 低血糖症状困扰患者并可导致躯体和心身疾病的发生- 血糖达到理想控制的限制因素低血糖糖尿病治疗中的限制因素43与常规人胰岛素相比，优泌乐减少低血糖的发生Humalog Hypoglycemia44胰岛素单体A-链B-链三维视

16、图胰岛素二聚物在B-链末端自我聚合Lys (B28), Pro (B29) 人胰岛素类似物 （DNA原重组）赖脯胰岛素 优泌乐B28LYSB29PROSSS SSSA-链B-链112130常规人胰岛素赖脯胰岛素胰岛素分子构造Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联胰岛素的解离常规人胰岛素10-3 M10-3 M10-5 M10-8 M常态毛细血管膜优泌乐10-3 M10-3

17、M10-3 M常态过渡状态达峰时间1 hr达峰时间2-4 hr*口服葡萄糖负荷之前即刻注射优泌乐 ，可在30分钟内提高血浆胰岛素水平。600500400300200100-4004080120160200240280320血浆胰岛素 (pmol/L)时间（分钟）n=8 优泌林 R优泌乐*p0.05Data derived from Bruttomesso D et al. Diabetes 1999;48:99-105.优泌乐 能模拟2型糖尿病患者早期相胰岛素峰值50优泌乐降低1型糖尿病患者低血糖的发生17个国际的1008例1型糖尿病患者6个月的随机、开放、交叉研究患者接受餐时优泌乐或常规人胰

18、岛素治疗3月，然后转换成另一种胰岛素治疗3月NPH或者超长效胰岛素作为基础胰岛素Anderson JH et al. Diabetes 1997; 46:265-270.研究设计51常规人胰岛素 (n = 994)优泌乐 (n = 986)发作次数 / 30 天Mean 95% C.I. 月*0123678910优泌乐降低1型糖尿病患者低血糖的发生* p0.001Anderson JH et al. Diabetes 1997; 46:265-270.1型糖尿病患者严重低血糖的Meta分析8 项多中心临床研究3 项为平行设计，5 项为交叉设计2,575 例1型糖尿病患者严重低血糖定义为昏迷或需

19、要胰高糖素治疗或需要静脉注射葡萄糖患者接受优泌乐或常规人胰岛素治疗并以NPH或超长效胰岛素作为基础胰岛素Brunelle R et al. Diabetes Care 1998;21(10):1726-31.研究设计538项研究的Meta分析显示优泌乐降低严重低血糖的发生Brunelle R et al. Diabetes Care 1998;21(10):1726-31.优泌乐 常规人胰岛素严重低血糖的发作次数140020406080100120* p=0.02430% 降低夜间低血糖非常重要，因为：多为无症状性的难以被患者识别可导致更多严重低血糖的发作降低次日的能量水平55优泌乐减少1型糖

20、尿病患者夜间低血糖的发生17个国家1008例1型糖尿病患者6个月随机、开放、交叉研究患者随机接受优泌乐或常规人胰岛素治疗3月，然后转换为另一种胰岛素治疗3月。NPH 或超长效胰岛素作为基础胰岛素。Anderson JH et al. Diabetes 1997;46:265-270.研究设计560246810优泌乐常规人胰岛素 6个月治疗中每个患者的发生数半夜 - 6 AM6 AM 中午中午- 6 PM6 PM 半夜优泌乐减少1型糖尿病患者夜间低血糖的发生Anderson JH et al. Diabetes 1997;46:265-270.*p0.001*优泌乐降低血糖控制良好的1型糖尿病患者夜间低血糖的风险来自英国的11个中心的165例1型糖尿病患者随机、开放、交叉研究患者接受优泌乐或常规人胰岛素治疗4月，然后转换成另一种胰岛素治疗4月NPH作为基础胰岛素基线时两组的平均HbA1c : 6.4 + 0.9% 及 6.2 + 1.1%.Heller SR et al. Diabetes Care 1999;22:1