遵义医学院药理学讲义第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药

1、PAGE PAGE 8第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。研究方法：电压钳、膜片钳技术。第一节 离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。（二）钙通道：通过Ca+，外Ca+ 内流通道。分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca+ 内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。T型：开放时间短（传导系统 ，

2、特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。R型：存在神经细胞。（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca+ 激活细胞器上受体，促内钙释放。有二种途径：ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca+ 。ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官 。功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑

3、肌的舒缩。（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节 作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca+，刺激胰岛素分泌（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透， K+外流。（1）使细胞膜更负（超级化），致电压依赖性钙通道开放不易开放。（2）对抗递质、激素引起的去极化。（3）促进Na +Ca+ +交换 ，排除Ca+ +，胞内Ca+ +

4、。产生舒张血管，降血压，对缺血心脏产生保护作用。钙通道阻滞药又称钙拮抗药，选择性阻滞钙通道，阻滞外钙内流降低胞浆内Ca+浓度，产生重要心血管作用。钙离子的生理意义心脏：心脏：窦房结、房室结起搏；工作肌的兴奋收缩，需Ca+。血管：动、静脉的收缩。平滑肌：胃肠、支气管、泌尿道、子宫收缩。血小板：激活、集聚。神经细胞：释放递质。肥大细胞：脱颗粒，释 放组胺。肌肉收缩、血液凝固、腺体分泌等。 钙通道阻滞药分类1987年WHO根据对钙通道的选择性分类（一）选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。1苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平3. 尔硫卓类：地尔硫卓

5、（选择作用于L型通道）（二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道 4二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。 5普尼拉明类：普尼拉明 6其他类：哌克西林按应用时间分为：一代：维拉帕米、地尔硫卓 、硝本地平生物利用度低，t1/2 4h, 属短效。二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等t1/2 较长，1次/d，选择性作用于血管。三代：氨氯地平、普尼地平等生物利用度高（60%）， t1/2 长，高度选择性作用于血管。二、钙通道阻滞药的药理作用与应用 【药理作用】 1. 对心脏的作用（1）负性肌力作用：心收缩力，维拉帕米地尔硫卓硝本地平（在 位心脏）（2）负性频率、负性传导作用： 阻滞Ca+内流，窦房结

6、和房室结（0、4相）自律性;传导性不应期，有利抗心律失常。 维拉帕米地尔硫卓硝本地平（疗效差）。 2. 舒张平滑肌作用（1）舒张血管平滑肌：肌浆网发育差，主要靠外钙内流。 舒张动脉强，静脉弱。 舒张冠脉（输送、侧枝、阻力血管） 改善心肌供血，治疗各型心绞痛。 舒张外周血管治疗高血压、外周血管痉挛病（硝本地平等） 舒张脑血管治疗缺血性脑病（尼莫地平、桂利嗪）（2）松弛支气管较明显，对胃肠、输尿管、子宫差3抗动脉粥样硬化(1) Ca+内流减轻钙超载所致动脉壁损伤(2) 抑制平滑肌增殖，动脉基质蛋白合成，血管顺应性。(3) 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。(4) 增强LDL受体基因转录和表达，胆固醇4

7、. 对红细胞、血小板作用二类细胞膜上存在受体、电压调空钙转运系统（1）红细胞：Ca+, 膜脆性, 易破坏而溶血（2）血小板：Ca+, 激活血小板集聚钙通道阻滞药阻滞外Ca+内流，胞浆Ca+，稳定细胞膜；并抑制ADP、Adr、5-HT诱发血小板集聚5. 对肾功能的影响舒张血管降低血压同时，肾血流量, 尚有排钠利尿作用 。三种钙拮抗药对心血管作用的比较 硝本地平 维拉帕米 地尔硫卓冠脉张力 - -冠脉流量 + + +扩外周血管 + + +心率 0，+ - -心收缩力 0，+ 0，- 0，-房室结传导 0 - -房室结ERP 0 - - 【临床应用】高血压 ：各期高血压，常用硝本地平，其他药也有效。

8、 2 心绞痛 （1）稳定型：维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平均有效。发作次数硝酸甘油用量运动耐量，改善心电图。（2）不稳定型：维拉帕米、地尔硫卓，硝本地平（不单用）+阻断药。（3）变异型：扩血管强，三药均有效，常首选硝本地平。3. 心律失常：用维拉帕米、地尔硫卓， 不用硝本地平（心率）。 室上性心动过速疗效好 房颤、房扑有效（少数转窦性心律）4脑血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪治疗脑缺血性疾病。5其他：还治疗雷诺病、支气管哮喘、动脉粥样硬化等。 【不良反应】（1）外周水肿：非水钠潴留，系毛细血管血流不均，硝本地平维拉帕米地尔硫卓（2）扩血管：头痛、心悸等；孕妇禁用。（3）窦性心动过缓、传导阻滞、严重心衰

9、禁用维拉帕米、地尔硫卓。硝本地平禁用低血压 。四、常用药物硝本地平1. 扩血管强：扩外周血管治高血压、雷诺病。舒张冠脉变异、稳定型心绞痛。不稳定型和用阻断药。2. 抑制心脏弱：心率，无抗心律失常应用。3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心血管疾病。维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导治疗室上性心律失常。2. 舒张冠脉治疗各型心绞痛。舒张外周血管治疗高血压。氨氯地平: 属第二代而二氢吡啶类特点（1）口服吸收好，长效（t1/2 36h，1次/d），降压波动小。（2）明显增加冠脉微血管ON量，心肌耗氧逆转心肌肥厚等。应用：高血压、各型心绞痛、慢性心衰。尼莫地平扩脑血管强：降压不明显时即扩脑血管，（强效）还保护脑细胞，治疗脑血管功能障碍。 时间安排：2学时重点内容：1钙离子的生理意义, 钙通道的类型, 维拉帕米、地尔硫卓、硝本地平、