GLP1聚乙二醇洛塞那肽的疗效与安全性调查文献阅读报告课件

1、新GLP-1受体激动剂-聚乙二醇洛塞那肽的疗效与安全性调查第1页，共39页。按结构分基于对人GLP-1的修饰加工，同源性：贝那鲁肽（100%）利拉鲁肽（97%）基于exendin-4结构：艾塞那肽和利司那肽，与人GLP-1同源性较低按作用时间分长效：利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽周制剂（2019）短效：艾塞那肽和利司那肽、贝那鲁肽肠促胰素GLP-1葡萄糖依赖性 胰岛素释放肽（GIP）肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质修饰第2页，共39页。GLP-1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用第3页，共39页。GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见10h24h2h12h达峰中国已上市0

2、9/5/816/12/1917/9/2911/4/1318/1/319/2/26不增加因心力衰竭住院风险第4页，共39页。GLP-1的常用制剂GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见+2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）患者不适用于T1DM、DKA、妊娠期、哺乳期、18岁以下人群第5页，共39页。文献一第6页，共39页。PEX168注射液治疗2型糖尿病的随机对照临床研究目的：评价聚乙二醇洛塞那肽注射液（PEX168）联合盐酸二甲双胍片连续治疗12周对2型糖尿病患者的药效动力学及安全性，初步探索其有效治疗浓度范围，为后续临床试验提供参考。方法：纳入118例患者，随机分配进入安慰剂组38例，PE

3、X168-100g组41例，PEX168-200g组39例，进行2周筛选期、4周导入期、12周双盲治疗期及4周随访期，治疗期每周上臂皮下注射给药1次，所有患者试验期间统一服用盐酸二甲双胍片（格华止）治疗，1500mg/d，定期进行检查。主要疗效指标：给药12周后HbA1c 相对基线的变化；次要疗效指标：给药后HbA1c6.5%和7%比例，给药后空腹血浆葡萄糖（FPG）、胰岛细胞功能（HOMA-）较基线的改善程度等；安全性指标：各种不良事件的发生率，包括症状或体征异常和实验室检查异常，低血糖事件发生率。慕杨娜,赵磊,王庆伟, 等.PEX168注射液治疗2型糖尿病的随机对照临床研究J.中南药学,2

4、015,13(2):195-199. 第7页，共39页。注：全分析数据集（FAS）：经盲态数据核查会讨论后，确认FAS中去除2例随机未用药者，最终进入FAS集的受试者为118例。符合方案数据集（PPS）：经盲态数据核查会讨论后，在FAS集基础上去除8例中途退出试验者和4例基线HbA1c水平不合格者最终进入PPS集的受试者为106例。安全性分析数据集（SS）：经盲态数据核查会讨论后，确认去除2例随机未用药者，最终进入SS集的受试者为118例。第8页，共39页。慕杨娜,赵磊,王庆伟, 等.PEX168注射液治疗2型糖尿病的随机对照临床研究J.中南药学,2015,13(2):195-199. 第9页

5、，共39页。慕杨娜,赵磊,王庆伟, 等.PEX168注射液治疗2型糖尿病的随机对照临床研究J.中南药学,2015,13(2):195-199. 均具有统计学意义第10页，共39页。慕杨娜,赵磊,王庆伟, 等.PEX168注射液治疗2型糖尿病的随机对照临床研究J.中南药学,2015,13(2):195-199. PEX168-100ug、PEX168-200g剂量组的不良事件发生率和不良反应发生率随剂量增加而上升，呈明显剂量依赖性趋势。共40例不良事件，23例不良反应比较具有相似性第11页，共39页。结论：2型糖尿病患者皮下连续注射12周不同剂量PEX168后（1次/周），表现出良好的安全性和耐

6、受性。与安慰剂组的不良事件发生率与不良反应发生率相比，PEX168-100g组的发生率与之相当，PEX168-200g组的发生率较两者明显升高，表明100g剂量是更好的选择。慕杨娜,赵磊,王庆伟, 等.PEX168注射液治疗2型糖尿病的随机对照临床研究J.中南药学,2015,13(2):195-199. 第12页，共39页。文献二第13页，共39页。目的：评价聚乙二醇洛塞那肽注射液连续给药14周对2型糖尿病患者的安全性、耐受性。方法：采用多中心、双盲、随机、平行组对照的设计。将符合条件的63例2型糖尿病患者按照随机原则平均分为3个剂量组。100g组每周皮下注射100g 剂量，连续给药14周;

7、200g及300g组第1、2周皮下注射100g剂量，第3 周起皮下注射200g或300g剂量，连续给药12周。李楠,雍小兰,王蓝天, 等.聚乙二醇洛塞那肽注射液对2型糖尿病患者安全性和耐受性评价J.解放军药学学报,2016,32(5):440-443. 聚乙二醇洛塞那肽注射液对2型糖尿病患者安全性和耐受性评价第14页，共39页。李楠,雍小兰,王蓝天, 等.聚乙二醇洛塞那肽注射液对2型糖尿病患者安全性和耐受性评价J.解放军药学学报,2016,32(5):440-443. 组间的不良事件发生率和不良反应发生率差异均具有统计学意义( P0.05)PEX168 100、200 g 组恶心和呕吐症状的发

8、生率及严重程度明显低于300g组3 例胃肠道不良反应无法耐受者均发生在300g高剂量组，并被研究者判断与研究药物有关。而100、200g中低剂量组并无因胃肠道不良事件退出者第15页，共39页。结论：中国人2型糖尿病患者皮下注射100300g剂量PEX168注射液14周的安全性、耐受性良好，无胰腺炎事件发生，无低血糖事件发生，不良反应多为恶心、呕吐、腹泻等轻到中度胃肠道不适症状，其发生率和严重程度呈剂量依赖性增加趋势。其中100200g组的胃肠道不良反应无论是严重程度还是发生频度，均明显低于300g组，而且100200g剂量范围内的胃肠道不适症状大多轻微，可自行改善，提示该剂量范围内的人体胃肠道

9、耐受性好于300g组。李楠,雍小兰,王蓝天, 等.聚乙二醇洛塞那肽注射液对2型糖尿病患者安全性和耐受性评价J.解放军药学学报,2016,32(5):440-443. 第16页，共39页。文献三第17页，共39页。目的：观察聚乙二醇洛塞那肽注射液（PEX168）联合二甲双胍对2型糖尿病患者的降糖疗效，并初步评价其安全性。方法：纳入2012年11月2014年1月于陆军总医院干四科就诊的2型糖尿病患者36例，其中男性26例，女性10例，年龄4165岁，平均年龄（53.69.9）岁。采用随机、双盲、平行对照试验设计，将所有患者（二甲双胍治疗12周且剂量1500mg/d）分为：安慰剂组（11例）、PEX

10、168-100g组（13例）和PEX168-200g组（12例）。用药12周，后随访4周。观察治疗前和随访4周后各组患者的糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后2h血糖的变化及药物不良反应的发生情况。姚璐,武云涛,田国祥, 等.聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效J.中国循证心血管医学杂志,2017,9(5):577-579. 聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效第18页，共39页。姚璐,武云涛,田国祥, 等.聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效J.中国循证心血管医学杂志,2017,9(5):577-579. 200ug组在FPG和2hPBG比

11、100ug组更具有优势不良反应成剂量依赖性第19页，共39页。结论 ：聚乙二醇洛塞那肽注射液能有效地降低2型糖尿病患者的血糖，初步观察具有良好的安全性及耐受性，可为今后的临床应用提供参考。但本研究病例数有限，今后需大样本的观察研究。姚璐,武云涛,田国祥, 等.聚乙二醇洛塞那肽注射液联合二甲双胍对2型糖尿病患者的疗效J.中国循证心血管医学杂志,2017,9(5):577-579. 第20页，共39页。文献四第21页，共39页。目的：评估聚乙二醇洛塞那肽注射液在中国2型糖尿病患者中的有效性和安全性。方法：将2012年5月至2013年5月来自11个省市的17个中心的120名受试者二甲双胍(1500m

12、g/d)治疗12周且HbA1c在7%11%之间）随机分成3组（1:1:1），进行2周的筛查期，4周的磨合期，每周一次皮下注射安慰剂或100ug或200ugPEX168双盲治疗12周，之后进行3周的随访期，所有受试者治疗过程中均继续二甲双胍治疗。主要终点是观察HbA1c从基线到终点的变化，次要终点是患者占HbA1c6.5%和7.0%的百分比，FPG，PPG，体重，血脂谱，细胞功能及不良事件。 FAS：118名 PPS：106名Chen, Xiaoping,Lv, Xiaofeng,Yang, Gangyi, et al.Polyethylene glycol loxenatide injecti

13、ons added to metformin effectively improve glycemic control and exhibit favorable safety in type 2 diabetic patientsJ.Journal of diabetes.,2017,9(2):158-167.第22页，共39页。结果：100ug组：FAS-1.010.85%；PPS-1.050.86%,p0.05200ug组：FAS-1.341.01%；PPS-1.411.04%,p0.05HbA1c：治疗组相较于基线比较，p0.05第23页，共39页。结果：60.53%11.11%50.

14、00%11.76%27.5%36.84%治疗4周后，FPG降低的幅度。100ug和200ug，vs安慰剂组（-1.662.13和-1.792.79，vs-0.103.37mmol/L。p0.05）治疗12周后，FPG相较于基线降低的幅度。安慰剂、100ug和200ug，（-0.272.99, -2.102.38,-2.272.36mmol/L。p0.05）0.65 3.05-3.133.28-2.653.68第24页，共39页。结果：24.9867.72%56.12111.60%3.6733.94%仅100ug组，p0.05200ug组，p 0.05）。0.4%第30页，共39页。结果：治疗8

15、周后，治疗组50ug至300ug中FPG与基线比较的平均变化分别是：+0.6mmol/L,-0.5mmol/L，-0.8mmol/L，-1.6mmol/L在PEX168剂量范围为100至300ug时，空腹血浆葡萄糖和餐后血浆葡萄糖漂移呈剂量依赖性降低第31页，共39页。结果：pex618平均消除半衰期为131.8139.8h，达峰时间为67.3h。非剂量依赖性。表示：100ug组的平均稳态血药浓度为470ng/ml，高于30例日本患者每周皮下注射一次的艾塞那肽观察到的数据第32页，共39页。达到平均稳态血药浓度时间约45周第一次给药后的pex168的药代动力学最后一次给药后的pex168的药代

16、动力学治疗8周期间的pex168的药代动力学结果：第33页，共39页。最常见的不良反应是食欲减退，恶心，呕吐，腹泻，头晕。随着PEX168剂量从100到300ug，TEAR的发生率增加。安慰剂组1名患者因血清总胆红素升高退出。50ug组发生率为60%，有1名腹泻。100mg组中TEAR的发生率为33.3。有一例患有轻度腹泻，一例患有严重低钠血症。200ug组的TEAR发生率为60%，有1例AEs（丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶增加）和1例严重呕吐1例。300 mg组TEAR发生率为76.9%,有2例轻度呕吐。结果：第34页，共39页。结论:每周1次的pex168剂量与改善的血糖控制相关。

17、稳定状态在约4-5周达到。每周一次的PEX168剂量通常具有良好的耐受性。 结合药效学，药代动力学数据和不良事件结果，100-300ug可能是中国糖尿病患者的合适剂量范围。这些结果值得进一步研究中国2型糖尿病患者使用PEX168每周一次的剂量。Yang, Guang-Ran,Zhao, Xiu-Li,Jin, Fan, et al.Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Polyethylene Glycol (PEG)-Conjugated GLP-Receptor Agonist Once Weekly in Chinese Patients

18、with Type 2 DiabetesJ.Journal of clinical pharmacology.,2015,55(2):152-158.第35页，共39页。总结第36页，共39页。 聚乙二醇洛塞那肽的达峰时间为67.3h，半衰期为131.8139.8h，多次皮下注射后，约45周达平均稳态血药浓度，能够改善HbA1c、FPG、PPG、HOMA-和血脂水平，疗效和不良反应成剂量依赖性，常见恶心、呕吐、腹泻，多为一过性轻中度反应。第37页，共39页。1纪立农,邹大进,洪天配, 等.GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见J.中国糖尿病杂志,2018,26(5):353-361.2慕杨娜,赵磊,王庆伟, 等.PEX168注射液治疗2型糖尿病的随机对照临床研究J.中南药学,2015,13(2):195-199.3李楠,雍小兰,王蓝天, 等.聚乙二醇洛塞那肽注射液对2型糖尿病患者安全性和耐受性评价J.解放军药学学报,20