EGFR因突变指导TKI的治疗策略课件

1、EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展 山东省肿瘤医院 王哲海第1页，共38页。主要内容EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗的博弈化疗靶向交替治疗策略：化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？二线治疗策略：EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？第2页，共38页。EGFR突变患者一线治疗策略TKI化疗第3页，共38页。IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化疗腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*

2、主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志 2009年全文发表*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.第4页，共38页。EGFR 突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验 p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n=129)：中位6.3个月HR (95% CI

3、) = 2.85 (2.05, 3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月月月IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFSMok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.无进展生存率第5页，共38页。IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率 (%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼组中位症状改善仅需8天T

4、hongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.第6页，共38页。IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者生活质量改善率显著高于化疗FACT-L改善的患者 (%)n=131n=128P0.000158%Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.FACT-L：癌症治疗功能评估-肺量表，评分从0-136分，分值越高代表生活质量越好第7页，共38页。IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗显著延长生活质量维持时间时间 (月)吉非替尼

5、 (n=131)卡铂/紫杉醇 (n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420无恶化率15.63.0P0.0512.6个月Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.要点对EGFR突变的NSCLC，易瑞沙：PFS长、症状缓解快速、生活质量改善率高而且维持时间长第8页，共38页。LUX-Lung 6：阿法替尼对照顺铂/吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究迄今最大规模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者 (N=364)IIIB/I

6、V期PS 0-1既往未化疗A: 阿法替尼 40mg/d (n=242)GC: 吉西他滨 1000mg/m2 d1, 8+顺铂75mg/m2 q3w 最多6周期 (n=122)主要终点PFS（独立评估）R2:1患者特征AGC女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016不可逆多靶点：EGFR,HER2,ErbB4抵抗T790M突变活性第9页，共38页。LUX-Lung 6：主要终点PFS（独立评估）12个月PFS：阿法替尼组 47% vs 化疗组 2%0.00.20.40.6

7、0.81.0036912151821242747%2%阿法替尼 (n=242)： 中位11.0个月吉西他滨/顺铂 (n=122)：中位5.6个月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P0.0001时间 (月)PFSWu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016第10页，共38页。LUX-Lung 6： PFS亚组分析160.36 (0.21-0.35)0.46 (0.22-1.00)0.39 (0.07-2.41)0.24 (0.16-0.34)0.29 (0.20-0.43)0.22 (0.12-0.41)0.55 (0.22-1.43)0.32 (0.19-0

8、.52)0.20 (0.13-0.33)0.25 (0.18-0.35)0.16 (0.07-0.40)0.30 (0.21-0.43)0.24 (0.16-0.35)0.28 (0.20-0.63)(95% CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者数基线年龄性别男性其他：正/曾吸烟1年不吸烟史10基线ECOG PS其他(罕见)L858RDel 19Del 19/L858R/罕见EGFR突变类型=65岁65岁女性全组因素1/161/414阿法替尼更好化疗更好Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016第11页，共38页。

9、LUX-Lung 6：其他研究结果疗效终点组A组GCHRP值ORR (独立评估)66.9%23.0%-0.0001DCR (独立评估)92.6%76.2%-20%）3级发生率 (%)常见AE（发生率20%）3级发生率 (%)皮疹/痤疮14.6中性粒细胞减少症17.7腹泻5.4呕吐15.9口炎/黏膜炎5.4白细胞减少症13.3Wu YL, et al. 2013 ASCO. abstr.8016 患者报告结局(PRO)：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组第12页，共38页。研究N (EGFR m+)EGFR突变类型ORR (%)PFS (月)HR PFSIPASS2611

10、9Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.2

11、0.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet On

12、col 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说同一个故事！EGFR突变的NSCLC患者，一线应该用什么？Evidence has been enough. We need no more such studies!第13页，共38页。化疗靶向交替治疗化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？第14页，共38页。FASTACT-II：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺

13、铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点：PFS (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第15页，共38页。健择 1,250 mg/m2 , 第1,8天卡铂 AUC=5 或者顺铂 75 mg/m2 第1天。28天为一个周期厄罗替尼：150 mg/day ，d1528A randomized placebo-controlled phase III study of inter

14、calated erlotinib with gemcitabine/platinum in first-line advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): FASTACT-II健择 第1，8天；特罗凯第15-28天健择 第1，8天；特罗凯第15-28天第1周期第2周期第16页，共38页。FASTACT-II：主要终点PFS0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0时间 (月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P

15、0.0001Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第17页，共38页。FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS081624320.20.40.60.81.00中位PFS：16.8 vs. 6.9个月时间 (月)GC-安慰剂 (n=48)GC-厄洛替尼 (n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P0.0001ORR：83.7% vs. 14.6%00.20.40.60.81.0824360中位OS：31.4 vs. 20.6个月时间 (月)GC-安慰剂 (n=48)GC-厄洛替尼 (n=49)HR=0.4895%CI=0.27-0

16、.84P=0.0092Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第18页，共38页。Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030时间 (月)OSEGFR-TKI联合化疗 (n=94)：中位 30.39个月仅EGFR-TKI (n=33)： 中位 20.67个月仅化疗 (n=21)： 中位 11.70个月TKI+化疗 vs. 仅化疗：P=0.0001TKI vs. 仅化疗：P=0.057Log-rank P值2年（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(N=33

17、)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂80mg/m2多西他赛60mg/m2q3w, d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.2个月2周3个周期易瑞沙进展真正意义上的交替治疗目的：延缓易瑞沙耐药发生第23页，共38页。研究结果Kanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.疗效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年 (%)67.0 (47.3-80.7)2年 (%)40.2 (22.9-56.9)3年 (%)

18、36.9 (20.2-53.9)中位 (月)19.5OS95%CI1年 (%)90.6 (71.3-96.6)2年 (%)71.9 (51.9-83.0)3年 (%)64.8 (41.5-78.8)中位 (月)未达到100755025001224364860PFS (%)100755025001224364860时间 (月)OS (%)NEJ002：1年PFS 44%第24页，共38页。与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比研究对照组PFS (月)OS (月)试验组PFS (月)OS (月)IPASS (M+)CBDCA+PTX6.321.9吉非替尼9.521.6WJOG3405CDDP+

19、DTX6.638.8吉非替尼9.635.5NEJ002CBDCA+PTX5.427.7吉非替尼10.828.8OPTIMALCBDCA+GEM4.628.9厄洛替尼13.122.7EURTAC含铂双药5.218.5厄洛替尼9.719.3FASTACT II(组织M+)铂+GEM6.920.6铂+GEM/厄洛替尼16.831.4Yoshimural单臂研究PEM/吉非替尼18.2NRKanda单臂研究吉非替尼/CDDP+DTX19.5NRKanda S, et al. 2013 ASCO Abstract 8064.Yoshimural N, et al, 2012 ESMO 1258P.Mok

20、 T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021.第25页，共38页。比较PC/G交替与PC治疗吸烟或EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究主要终点：ORR次要终点：PFS，OSChoi YJ, et al. 2013 ASCO Abstract e19079.PC=紫杉醇/卡铂；G=吉非替尼既往未经治疗的晚期NSCLC，除外：不吸烟腺癌EGFR敏感突变PS 0-1 紫杉醇/卡铂 q3w4+吉非替尼d2-15 (n=44)紫杉醇/卡铂 q3w4 (n=46)R基线特征：中位年龄59岁，男85.6%，腺癌63.3%，吸烟90.0%，EGFR野生型/未知24.4%/75.

21、6%交替组标准组ORR (%)40.937.0P=0.701mPFS (月)4.134.13HR=0.941; 95% CI 0.61-1.45; P=0.781mOS (月)9.3310.53HR=0.95; 95%CI=0.58-1.54; P=0.827EGFR野生型或“非IPASS人群”不能从化疗/TKI交替模式获益！研究方案仅包括一线化疗/TKI交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰第26页，共38页。关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考FAST-ACT II研究显示，交替治疗vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组

22、；对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式；近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究。EGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式。？第27页，共38页。二线治疗策略EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？第28页，共38页。野生型患者PFS：INTEREST & TITAN研究 Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 201

23、2J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640时间 (月)吉非替尼 (n=106)：中位1.7个月多西他赛 (n=123)：中位2.6个月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126时间 (周)厄洛替尼 (n=75)：中位1.4个月化疗 (n=74)：中位2.0个月 HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算第29页，共38

24、页。局限性：回顾性亚组分析检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能野生型患者OS： INTEREST & TITAN研究 081624324000.61.00.80.40.2061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼 (n=119)：中位6.4个月多西他赛 (n=134)：中位6.0个月HR=1.02; 95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼 (n=75)：中位6.4个月化疗 (n=74)：中位4.5个月HR=0.85; 95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS时间 (月)时间 (月)Tudor Ciulean

25、u J Lancet Oncol 2012J-Y Douillard et al, J Clin Oncol 2009*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算第30页，共38页。DELTA & TAILOR 研究Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501 主要终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛 60mg/m2, q3wN=151（

26、EGFR阴性89例）R主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析晚期NSCLC含铂方案化疗后进展EGFR野生型ECOG PS 0-2多西他赛 60mg/m2, q3wN=110厄洛替尼 150mg qdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOR第31页，共38页。EGFR野生型患者PFS（ DELTA & TAILOR）Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501 DELTA厄洛替尼 (n=109)：中位1.3个月多西他赛

27、 (n=90)：中位2.9个月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间 (月)01234567时间 (月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI: 0.52-0.93P=0.014多西他赛 (n=110)：中位3.4个月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4个月TAILORPFS第32页，共38页。EGFR野生型患者ORR（ DELTA & TAILOR）Y. Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino, et al 2012 A

28、SCO Abstr. LBA7501 DELTA最佳总体疗效厄洛替尼 (n=106)n (%)多西他赛 (n=85)n (%)CR0 (0.0)0 (0.0)PR6 (5.6)17 (20.0)SD50 (47.2)43 (50.6)PD50 (47.2)25 (29.4)ORR (%)5.620.0P值0.003DCR (%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳总体疗效厄洛替尼 (n=92) (%)多西他赛 (n=94) (%)CR0.04.3PR2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR (%)2.213.9P值0.004DCR (%)22.841.5P值0.007第33页，共38页。比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、随机、对照、开放、II期研究主要终点：无进展生存期 (