吗啡剂量个体化癌痛治疗

1、吗啡剂量个体化癌痛治疗内容提要为什么进行剂量个体化？剂量个体化带来的临床益处如何进行剂量个体化硫酸吗啡缓释片优势2002-2006年中国/美国吗啡消耗量数据来自INCB（国际麻醉品管制局）2007年报告 中国医用吗啡消耗量严重不足 年代 1984 1989 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 吗啡(公斤) 4 10 140 161 211 253 281 415 458 548 人均(mg) 0.003 0.08 0.11 0.13 0.16 0.19 0.22 0.31 0.34 0.41 而美国2006年人均吗啡消耗Cai Zhiji, MEDI

2、CINE AND PHILOSOPHY, 2007, 28(12), 17-18,21.中国医用吗啡消耗量严重不足许德凤, 中国肿瘤,2001;10(7): 393-3951999年针对上海市76 所医院1415名医生进行的癌症疼痛治疗认识调查显示，医生应用大剂量吗啡的顾虑：不良反应和成瘾性 是处方大剂量吗啡的主要顾虑1120平均美施康定使用剂量(mg/d)20040060080010001200国外女性国外男性Bercovitch et al . Cancer 1999;86:8717.国外女性患者平均美施康定用量达，其中最高用药剂量达1800mg男性患者平均用量达1120mg，其中最高用药

3、剂量达5400mg中国两项研究中，上海患者平均用量mg，最大剂量1140mg，北京患者平均用量mg，最大剂量1080mg上海北京国内数据国外数据国内美施康定使用剂量 显著低于国外使用剂量许德凤.中国肿瘤临床 .1999;08.刘淑俊,等. 中国肿瘤临床 .1999;08.(N=126)(N=146)(N=184)(N=269)理想控制癌痛 部分病人需要口服大剂量吗啡47.5%40.4%12.0%8%4% 宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查： 本研究共观察651例患者，以Edmonton系统分类法来分类癌痛 患者，其中453例（69.58%）稳定剂量吗啡一线治疗，55例需要 大

4、剂量吗啡治疗（超过299mg/日），其中19例300-599mg/日、 36例599mg/日。Ref: Michaela Berovitch.cancer.1999 871-877理想控制癌痛 部分病人需要口服大剂量吗啡 宁养院使用大剂量吗啡治疗癌痛的患者特点及生存影响调查： 本研究共观察473例患者，最大吗啡日使用量在1299mg/天的为432例(91.3%);最大吗啡日使用量在300599mg/天为36例(7.6%)；最大吗啡使日用量在600mg/天5例(1.1%)。 WHO三阶梯 & NCCN 指南WHO基本原则 按阶梯给药 尽量口服 按时给药 个体化 注意具体细节NCCN指南 按阶梯给

5、药 二阶梯弱化 尽量口服 按时给药 短效阿片滴定灵活 个体化 注意具体细节为什么要进行剂量个体化WHO癌症三阶梯止痛治疗原则之一药物反应的个体差异剂量个体化的决定因素以吗啡为代表的药理学知识回顾药物因素机体因素药物反应的个体差异 药物因素药物反应的个体差异 药物相互作用两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，药物之间的相互影响和干扰，可改变药物的体内代谢过程及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。与下列药物合用，应减少吗啡剂量增强吗啡的中枢抑制作用、延长作用时间： 镇静催眠药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药、 胆碱酯酶抑制药 溴化新斯的明、乙醇增强吗啡镇痛作用、延长作用时间： 吩

6、噻嗪类药，如：氯丙嗪、小剂量苯丙胺（同时减少困倦、减轻对呼吸、血压及心率的抑制作用，但加重头晕、恶心、呕吐及震颤等症状）药理学 周宏灏主编 科学出版社药物反应的个体差异 机体因素年龄因素随着年龄增长机体血浆蛋白量降低，脂肪在机体中所占比例增大，体水减少，药物血浆蛋白结合率偏低，吗啡（水溶性药物）分布容积减小，血浆浓度升高。肝肾功能随年龄增长而自然衰退，肝脏首过代谢降低，血浆清除率下降。 药物血浆半衰期都有程度不同的延长 减少吗啡初始剂量Ref:药理学第六版人民卫生出版社性别因素一般情况下，同等程度疼痛，女性所需吗啡剂量小。女性体重一般轻于男性女性脂肪/水比值较高，吗啡（水溶性药物）分布容 积小

7、，血浆浓度高。女性的疼痛阈值较男性高。 对242 例临终患者使用阿片类药物止痛的基本情况的研究表明：日平均吗啡口服剂量: 男性明显高于女性166.67mg107.66mg日吗啡平均需要量男性女性p0.018Ref: 药理学 周宏灏主编 科学出版社李小梅 等, 恶性肿瘤患者临终前的阿片类药物止痛回顾,中国肿瘤临床 2005,32(23):1358-63.疾病状态 疼痛程度影响吗啡剂量药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系即量效关系吗啡没有封顶效应，随着药物剂量或浓度的增加，效应也随之增加控制不同程度的疼痛，应给予不同剂量的吗啡药理学第六版 人民卫生出版社 疾病状态 患者生理功能状态 口服

8、吗啡经肠道吸收进入机体后主要在肝内代谢为吗啡-6-葡糖醛酸，并主要以吗啡-6-葡糖醛酸的形式经肾脏随尿液排泄。小肠粘膜水肿（小肠或胰腺疾病、心衰、肾病综合征）时，会因吸收障碍而影响药物吸收。肝肾功能损伤，易引起药物体内蓄积，产生过强或过久的药物作用。研究显示血清肌酐值与血浆吗啡及M6G的浓度呈正相关 1，既应根据肾功能损害程度，减少吗啡用量。国外一项针对肝癌患者吗啡的药代动力学研究表明：由于肝细胞群减少和首过消除代谢减弱，肝癌患者组（包括继发性转移癌）较健康对照组，血浆吗啡峰浓度提高3-4倍，吗啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的吗啡清除半衰期明显延长2 。1 Wollf T, Pain.

9、1996 Dec;68(2-3):209-16 2 H.I.M Kotbl, et al. British Journal of Anaesthesia 2005 94 (1): 959Ref :基因是影响药代、药效的主要因素基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素药物代谢酶、转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因遗传多态性是一种孟德尔单基因性状、由单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型决定相应表型

10、 药理学第六版 人民卫生出版社 遗传因素：药物代谢酶口服吗啡主要在肝脏通过尿核苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）系统代谢。UGT2B7是吗啡代谢的关键酶1。UGT2B7基因启动子区域存在大量的单核苷酸多态性（SNP），有研究显示UGT2B7启动区域的SNP与血浆吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸（M6G）的浓度相关2 ，并且可导致患者对吗啡的反应不同3 。负责吗啡代谢的酶UGT2B7基因的转录受转录因子HNF-1（肝核因子）的调节。它的遗传学变异可影响UGT2B7的转录速率，从而影响吗啡疗效。1 Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos 1997; 25:14.2 Dugu

11、ay Y, et al. Clin Pharmacol Ther 2004;75:2232333 HitoraT, Drug Metab Dispos. 2003 May;31(5):677-80 Ref:遗传因素：药物转运蛋白 P糖蛋白细胞膜上的药物转运P糖蛋白调节阿片类通过血脑屏障,向脑内的转运和自中枢神经系统的泵出1，从而影响药物的吸收和排泄2，调节阿片类药物在中枢的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。吗啡吸收增加，CNS中浓度升高，镇痛时间延长。目前已经证实编码P糖蛋白的多药物耐药基因MDR-1存在大量的SNP，导致了不同个体间P糖蛋白的活性不同 2、3。MDR

12、-1基因的个突变体（C3435T和G2677T/A)与糖蛋白的表达与功能相关4，G2677T/A基因型的不同与吗啡的药物疗效和副作用相关5 。 1 Schinkel AH. Cancer Biol 1997;3:161170.2 Chiou WL, et al. Pharm Res 2000;17:903905.3 Marzolini C, et al. Clin PharmacolTher 2004;75:1333.4 Schwab M, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003;43:285307.5 Yamauchi A, et al. Transpl

13、antation 2002;74:571572.Ref:遗传因素：阿片受体变异受体密度的变化。活体小鼠结合死后脑标本的研究表明， 受体密度的个体差异可达30%50%。已有研究显示阿片受体基因的100多个位点具有多态性，目前被广泛研究的是A118G等位基因。核苷酸的替换导致所编码的氨基酸由asparagine（天门冬酰胺）替换为aspartic acid（天门冬胺酸），这种同位基因的突变可能降低吗啡、M6G的效应1。1 Hirota T, et al. Drug Metab Dispos 2003;31:677680.2 P. Klepstad Acta Anaesthesiologica Sc

14、andinavica 2004;48(10):1232Ref:剂量个体化剂量个体化理论基础总结有效控制癌痛 剂量要因人而异药代动力学差异药效学差异药物因素：药物相互作用机体因素：年龄、疾病状态、遗传因素、心理因素 耐受性药物反应的个体差异病人一般资料病人总数473例，男性270例（），女性203例（）年龄范围在6至93岁之间，平均年龄岁包含5种疼痛类型样本的病种分布广病人一般资料疼痛类型例数内脏疼痛167(35.31%)躯体疼痛49(10.36%)骨疼痛82(17.34%)神经病理疼痛45(9.51%)合并疼痛130(27.48%)疼痛类型分布表病人一般资料病种分布表病种例数消化系统200(4

15、2.28%)呼吸系统135(28.54%)生殖泌尿系统71(15.01%)骨骼系统19(4.02%)脑3(0.36%)头颈部23(4.86%)恶性淋巴瘤6(1.27%)其他部位16(3.38%)患者的吗啡初始剂量与疼痛程度的关系 癌痛程度例数日均用量（mg） 中度13341.3重度770.9疼痛患者吗啡日均剂量与性别间关系 性别例数日均用量（mg） 女性203 80.8男性270 97.6疼痛患者吗啡日均剂量与年龄间关系 年龄例数日均用量（mg） 30 6157.650 83132.270 217134.370 16764.7最大吗啡日剂量分布特点 最大吗啡日剂量（mg/天） 例数所占百分比

16、A组（199） 27157.3B组(100-199) 12426.2C组(200-299） 377.8D 组(300-599) 367.6E组（600） 51.1大剂量吗啡日剂量与疼痛类型关系 最大吗啡日剂量大于300 mg/天疼痛类型例数所占百分比 内脏性疼痛10/1676.0躯体疼痛3/496.1骨痛8/829.7神经病理性疼痛7/4515.5混合性疼痛13/13010.0剂量个体化带来的临床益处剂量个体化带来的临床益处提高疼痛缓解率药物相关不良反应低提高患者生活质量提高耐受性如何进行剂量个体化如何进行剂量个体化定期的疼痛评估实施剂量个体化的前提吗啡剂量个体化滴定方案吗啡个体化剂量滴定和维

17、持要点科学的疼痛评估倾听与相信患者的主诉仔细评估疼痛：通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治及发展过程，疼痛的性质、程度、疼痛对生活质量的影响，药物治疗史及伴随症状及体征评估每次疼痛的发生、治疗效果及转归动 态 疼 痛 评 估疼痛评估问题提纲 最近是否有疼痛苦恼？疼痛是否与躯体活动有关？骨痛、炎症、腹膜炎、胸膜炎疼痛是否为周期性？胃肠道、泌尿系统疾病进食后疼痛是否加重？消化系统疾病排尿、排便时是否加重？便秘、痔疮、感染疼痛时是否有皮肤颜色、温度变化和肿胀？褥疮、感染、静脉栓塞疼痛是否伴有感觉异常？神经病理性疼痛疼痛原因肿瘤直接引起的疼痛骨骼病变神经压迫、受侵软组织受侵内脏病变淋巴管水肿颅内高

18、压与肿瘤无关腰痛关节炎心绞痛外伤肿瘤诊断或治疗引起的疼痛手术：术后疤痕、粘连放疗：组织纤维化化疗：神经病变与肿瘤相关性疼痛便秘褥疮膀胱痉挛关节强直疱疹后神经痛疼痛性质评估 “一直疼”内脏痛“动的时候疼”骨痛“灼烧，刺痛”神经病变痛“出现和消失”绞痛“呼吸的时候严重”胸膜痛疼痛强度评估病人自述疼痛强度为最佳之评估方法饮食如何？睡眠如何？活动如何？疼痛数字评分（0-10）不痛：0；轻度：13； 中度：46； 重度：79；剧烈：10如何进行剂量个体化定期的疼痛评估实施剂量个体化的前提吗啡个体化滴定方案吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化滴定方案控释吗啡滴定方案即释吗啡滴定方案即释吗啡滴定方法：优点

19、：能较快控制住疼痛缺点：不良反应稍多控释吗啡滴定方法：优点：不良反应稍少缺点：疼痛控制较慢现有研究证明，用控释吗啡直接剂量滴定，如果能积极处理爆发痛，达到控制疼痛的时间与用即释吗啡剂量滴定的时间相当吗啡剂量调整的方法评估TitrateElevateManageIncrease如有必要，每24小时剂量调整1次如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数当爆发痛发生时，如用即释吗啡来处理，其剂量是12小时美施康定的1/4-1/3每日使用即释药物控制间断性疼痛超过2次时,需要增加每次剂量美施康定剂量调整原则美施康定剂量滴定的TIME原则如何进行剂量个体化定期的疼痛评估实施剂量个体化的前提吗啡

20、个体化滴定方案吗啡个体化剂量滴定和维持要点吗啡个体化剂量滴定和维持要点应按时、按需增加剂量，剂量的增加与疼痛强度相关。Ref:麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材) 疼痛强度 考虑剂量增加 710 46 23 75100% 5075% 25%难治性疼痛常用辅助治疗药物种类疼痛类型辅助用药骨转移痛非甾体镇痛药物神经或脊索压迫性疼痛皮质类固醇神经损伤或神经疼痛抗惊厥药物合并抑郁或失眠的神经性疼痛抗抑郁药物合并焦虑或肌肉紧张的疼痛苯二旦卓类药物非阿片类比阿片类药物更安全么？对于需要长期接受镇痛药物治疗的患者，阿片类药物更安全有效NSAIDs药物长期应用会引起胃肠道和肾脏毒性，明显抑制血小

21、板功能；大剂量对乙酰氨基酚可引起肝脏毒性NSAIDs药物长期应用可伴有威胁生命的器官并发症正确用药，长期使用阿片药物无毒副作用NSAIDs药物特点及其不良反应1.该类药物有封顶效应；2.长期或者大剂量使用可能引起消化道出血、溃疡，抑制血小板凝集、肝肾毒性、心肌缺血；3.综合现有的研究数据，所有非甾体抗炎镇痛药均有潜在的心血管风险。FDA统计NSAIDs 发生消化道溃疡、出血及穿孔危险，长期用药3个月：1%2%；4. NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，危险性常被低估阿片类镇痛药的特点疗效确切，镇痛作用最强，无封顶效应成瘾性小，不良反应除便秘外，大多短暂且可耐受 （芬太尼贴剂通气不足时有

22、发生）给药途径多样阿片类药物是止痛治疗的核心基本原则疗效/副作用的最佳平衡原则；给药途径的选择原则；（Generally，oral route is most common；however，other routes can be considered as.）增量及减量原则；停止使用复合剂型的原则（FDA guideline）；阿片转换的原则。美施康定是WHO推荐的重度癌痛金标准用药数据表明：全球盐酸哌替啶消耗量已处于停滞状态WHO提倡癌痛患者应用吗啡制剂，减少盐酸哌替啶的用量美施康定符合WHO三阶梯止痛原则NCCN 已经摒弃盐酸哌替啶作为癌性疼痛的治疗用药孙燕，顾慰萍癌症三阶梯止痛指导原则，第二版，2002，北京医科大学出版社Thirlwell et al,1989服药后时间CONTIN缓释技术 保证血药浓度相对平稳美施康定作为缓释片的优势给药一次，绝大多数患者可达12小时持续平稳镇痛可减少用药次数，方便长期服用药物有效作用时间长，可很好地改善睡眠血药浓度稳定，大大降低不良反应和