山大医学细胞生物学课件09细胞与细胞黏连

1、第九章 细胞与细胞黏连本章同学们应该掌握的内容：1. 细胞之间为什么有一些连接或黏连2. 细胞连接有几种方式，各自依靠哪些蛋白来完成？3. 参与细胞间连接的蛋白的结构特点及种类Summary of the various cell junctions found in animal cell epithelia.This drawing is based on epithelial cells of the small intestine. 细胞连接的分类： 根据组成、结构和功能将细胞连接分为三大类： 封闭连接(occluding junction)： 紧密连接(Tight junction)

2、 锚定连接(anchoring junction)： （1）黏合连接：黏合带、黏合斑、隔状连接 （2）桥粒(desmosome)与半桥粒(hemidesmosome) 通讯连接(communicating junction)： 间隙连接(gap junction) 化学突触 胞间连丝6细胞生物学封闭连接(occluding junction)： 紧密连接(Tight junction)8细胞生物学9细胞生物学紧密连接嵴线中的两类蛋白： 密封蛋白（occludin）： 跨膜四次的膜蛋白（60KD）； 封闭蛋白（claudin）家族： 1998年发现的， 属于一个多基因家族。目前已知有26个家族成

3、员。相对分子质量为17 103 27 103。 在组织中表达分布具有一定的特异性。 Claudins与恶性肿瘤关系密切。10细胞生物学11细胞生物学122.紧密连接的功能机械连接作用封闭上皮细胞的间隙：形成渗漏屏障，是构成血脑屏障和血睾屏障的结构基础。隔离作用:保证上皮组织内环境的稳定性 维持细胞的极性,保证物质运转的方向性； 防止物质双向渗漏，并限制了膜蛋白在 脂分子层的流动细胞生物学锚定连接(anchoring junction)13主要依靠附着蛋白、跨膜连接糖蛋白和细胞骨架纤维将相邻两细胞或细胞与细胞外基质连接在一起。锚定连接分两类：黏合连接(adhering junction) ： 与

4、肌动蛋白相连。黏合带、黏着斑桥粒连接(desdosome junction) ： 与中间纤维相连。桥粒、半桥粒细胞生物学与肌动纤维连接的锚定连接（黏合连接）与中间纤维连接的锚定连接（桥粒连接）15细胞生物学16 （一）黏合连接1.黏合带（adhesion belt） 是细胞-细胞间粘着的一种方式； 位于上皮细胞紧密连接的下方，相邻细胞间形成 一连续的带状结构。 相邻细胞质膜的间隙为1530nm，介于紧密连接 和桥粒之间,故又称中间连接 （intermendiate junction）。 细胞生物学17adhesion belt细胞生物学18 黏合带的结构： a. 膜下的肌动蛋白丝成分通过锚定蛋

5、白附着于细胞膜上； b. 相邻细胞膜上的跨膜糖蛋白钙黏素(cadherin) 在细胞间隙内相互作用而使相邻细胞粘合在一起； c.黏合带质膜的胞质侧，有成束微丝附着，沿质膜延伸成 一连续的带，构成“微丝- 附着蛋白-钙粘蛋白-相邻细 胞”的跨细胞网络。细胞生物学19锚定蛋白细胞生物学212.黏着斑(adhesion plaqua)（focal contact) 细胞与细胞外基质之间的连接方式。主要特点是： 肌动蛋白纤维通过整合素蛋白同细胞外基质，如纤粘连蛋白等相连，而不是与另一个细胞的表面相连。细胞生物学24（二）桥粒连接1. 桥粒（desmosome） 与中间纤维相连的连接 铆接相邻细胞，提供

6、细胞内中间纤维的锚定位点，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。 分布： 位于黏合带下方。在上皮细胞，桥粒与黏合带及 紧密连接共同形成连接复合体( junction complex) 。 或者单独存在。 细胞生物学25桥粒结构： a.桥粒斑（attachment plaque）： 附着在相邻细胞质膜的胞质面，成分为细胞内 附着蛋白，如桥粒珠蛋白和桥粒斑蛋白组成； b中间纤维以桥粒斑为折回点形成袢样结构； c细胞质中许多这样的中间纤维交错形成一个连续 的结构网络； d相邻细胞的间隙内充满着中等电子密度的物质和 横向联系的细丝。细丝成分为跨膜连接糖蛋白，如 桥粒芯糖蛋白和桥粒芯胶蛋白，从

7、而把相邻细胞固 着在一起。细胞生物学26细胞生物学27桥粒连接细胞生物学2.半桥粒（hemidesmosome）: 分布部位：上皮细胞与基底层的连接结构与生化组成：桥粒在相邻细胞间是对称的，半桥粒只见于细胞的一侧，呈半个桥粒状因而得名。 仅上皮细胞基底部胞质侧有桥粒斑、中间纤维及钙粘蛋白。半桥粒将上皮细胞铆接在基膜上。作用：加强上皮细胞与其下基质的联系，防止细胞在受外力时与基膜分离。28细胞生物学29Hemidesmosomes细胞生物学30Hemidesmosomes细胞生物学三、通讯连接（Communication Junction）31一种特殊的细胞连接, 位于特化的具有细胞间 通讯作用

8、的细胞 通讯连接的形式： 间隙连接 化学突触 胞间连丝（植物）细胞生物学32分布：广泛分布于各种动物组织。（一）间隙连接(gap junction)细胞生物学331.形态结构 间隙连接处相邻细胞质膜间的间隙为24 nm 。 连接子(connexon) 是间隙连接的基本单位。呈柱状，柱长7.5nm, 外径6nm, 通道孔径2nm。 每个连接子由6个相同或相似连接蛋白（connexin） 分子组成。 连接子中心形成一直径约 1.52nm的孔道。 允许分子量在1500道尔顿以下的分子通过。 连接单位由两个连接子 对接构成。细胞生物学34细胞生物学352. 主要功能：(1)机械连接作用(2)介导细胞间

9、通讯1）代谢偶联(Matebolic coubling) 可允许小分子代谢物和信号分子通过间隙连接，实现 物质的快速平均分配。 协调细胞群体的生物学功能。 在早期胚胎发育和细胞分化过程中的作用。细胞生物学362）电偶联(Electrical coubling)： 电偶联在神经冲动信息传递过程中起重要作用； a电突触： 神经元之间或神经元与效应细胞之间的间隙连接及其 形成后的低电阻通路。以完成神经冲动的传导。 b在具有电兴奋性的细胞构成的组织中形成电偶联。细胞生物学37（二）化学突触（Chemical synapse） 存在于可兴奋细胞之间的细胞连接方式, 它通过释放神经递质来传导神经冲动。 结

10、构： 突触突起终末 突触间隙 突触后膜细胞生物学38细胞连接的不同方式细胞生物学 细胞黏附分子( cell adhesion molecule, CAM )：由细胞产生的、介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质之间相互结合并起黏附作用的一类分子的统称。 细胞黏附分子与细胞粘连39细胞生物学CAM为细胞表面的跨膜糖蛋白, 由三部分组成：较长的胞外区、疏水的跨膜区及较短的胞质区构成。胞外区与同种或异种CAM相结合；胞质区与细胞骨架成分或信号传导分子相结合，从而介导细胞细胞之间及细胞细胞外基质之间的粘合与黏附。40细胞生物学 细胞黏附分子间相互作用的方式有三种1. 同亲性结合：相同分子间的识别与结合

11、2.异亲性结合：不同分子间的识别与结合 3.连接分子依赖性结合：相邻细胞间借助于一种细胞外的同种分子而相互作用41细胞生物学细胞粘附分子（CAM）近年已发现的达百余种，可大致归为四大族：1. 钙粘素 ( Cadherin) 族： cell-cell2. 选择(凝)素族 ( Selectin )： cell-cell3. 整合素族 ( Integrin )：cell-matrix and cell-cell4. 免疫球蛋白超家族 ( Ig-superfamily, Ig-SF)：cell-cell42细胞生物学粘附分子之间的同亲性与异亲性相互作用43细胞生物学 钙黏素为作用依赖于Ca2+的同亲性

12、细胞粘附分子 。属于这一家族的已发现50余种成员。钙粘素能够通过它们所在的细胞类型进行区别：E- Cadherins(epithelial), E-钙粘素(表皮) N- Cadherins(neural) ， N-钙粘素(神经) P- Cadherins(placental)，P-钙粘素(胎盘) VE-Cadherins（vascular endothelial cadherin）一、钙黏素 ( Cadherin)家族44细胞生物学1.分子结构：单跨膜糖蛋白: 胞外区形成 5个结构域，存在4 个 Ca2+ 结合部位。45细胞生物学E-钙黏素存在于细胞的粘合连接处46细胞生物学47Ca2+对钙黏

13、素的影响细胞生物学2.功能（1）介导同种上皮细胞表面同种分子间的识别与结合（同亲性相互作用）：参与上皮细胞间的粘合与粘合连接。E-钙黏素（E-cadherin）存在于上皮细胞带状黏合连接处 桥粒芯糖蛋白(Desmoglein)和桥粒芯胶蛋白(Desmocollin)存在于点状黏合（桥粒）处 同亲性相互作用 细胞间的黏合带 桥粒（点状黏合） 48细胞生物学2.功能（1）介导同种上皮细胞表面同种分子间的识别与结合（同亲性相互作用）：参与上皮细胞间的粘合与粘合连接。E-钙黏素（E-cadherin）存在于上皮细胞带状黏合连接处 桥粒芯糖蛋白(Desmoglein)和桥粒芯胶蛋白(Desmocolli

14、n)存在于点状黏合（桥粒）处 同亲性相互作用 细胞间的黏合带 桥粒（点状黏合） 49细胞生物学 敲除了E-钙黏素的胚胎干细胞发育停止于胚泡形成之前，并最终死亡。钙黏素在胚胎发育的早期即有表达（2）影响细胞分化在胚胎发育、形态发生及成体组织，对于保持上皮细胞的分化表型具有重要作用。50细胞生物学在组织分化过程中表达不同亚型的钙粘素E-钙黏素抗体着染N-钙黏素抗体着染51细胞生物学神经嵴细胞迁移、分化过程中N钙黏素的表达变动52细胞生物学 钙黏素胞质区序列通过直接与胞质中的 -catenin或 -cateninn（plakoglobulin ）相结合形成复合物，再借助于- catenin 而与细胞

15、骨架蛋白质（微丝或中等纤维体系）相互作用而形成上皮细胞之间稳定的 “ 细胞黏合连接 ”。 还可通过 -catenin 参与Wnt1 信号转导途径，调控基因的表达。（3）参与细胞之间稳定的特化连接结构53细胞生物学 作用依赖于Ca2+ 的异亲性粘附分子* 有三种成员： L-选择素：存在于各种白细胞，为淋巴细胞归巢受体。 P-选择素：存在于血小板及内皮细胞的储存颗粒，持续表达。细胞活化后迅速转运至细胞表面，并可维持数小时。 E-选择素：存在于内皮细胞。细胞活化后从头合成并转运至细胞表面，可维持23天。二、选择素（Selectin）54细胞生物学55细胞生物学1. 分子结构：* 选择素分子的胞外域

16、N 端的 C 型凝集素样结构域识别与结合 sLex或 sLea糖抗原。 NeuAc 2 3 Gal 1 4（3） GlcNAc 寡糖 3 （4） sLe x（a） 抗原 Fuc 1 56细胞生物学2. 功能* P-选择素及E选择素的功能为介导炎症时白细胞及转移时癌细胞与内皮细胞的粘附，即出脉管过程的第一步。白细胞表面具有sLex.57细胞生物学 Ig-SF为含有Ig分子特有结构域 ( 由170个左右AA残基组成的肽片段，借-S-S-键形成反平行结构 ) 的CAM。三、免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily, Ig-SF）58细胞生物学1.功能：（1）Ig-SF中的同亲性CAM* N-C

17、AM ( Neural Cell Adhesion Molecule ) 介导同亲性细胞粘合，在神经发育中具有重要作用。 * 胚胎细胞及肿瘤细胞的 N-CAM的糖链具有多聚唾液酸。59细胞生物学Schematic drawing of four forms of NCAM.The extracellular part of the polypeptide chain in each case is folded into five immunoglobulinlike domains (and one or two other domains called fibronectin type I

18、II repeats for reasons that will become clear later). Disulfide bonds (shown in red) connect the ends of each loop forming each Ig-like domain.NCAM60细胞生物学* I-CAM ( Intercellular cell adhesion molecule ) ：主要在TNF 及 IL1活化的内皮细胞表达，其配体为血循环中白细胞表面的 2整合素，如 L2 ( CD11a/CD18 )、M2 ( CD11b/CD18 ) 及 X2 (CD11c/CD18

19、)。* V-CAM（Vascular cell adhesion molecule）：在活化的内皮细胞表达。其配体为 41整合素（VLA4 ）。在白细胞及一些肿瘤细胞表达。* PE-CAM：在血小板、单核细胞、中性粒细胞、内皮细胞及多数免疫细胞表达。其配体为与肿瘤进展相关的v3 。* Ig-SF 家族的一些成员与癌转移相关。（2）Ig-SF 中的异亲性CAM61细胞生物学Ig-SF 家族的一些成员与神经系统发育、肿瘤转移、免疫反应等相关。有一些Ig-SF介导异亲性细胞粘合, 如炎症时脉管内皮细胞表面的I-CAM及V-CAM与白细胞表面的整合素分子识别并结合。2. Ig-SF 与医学62细胞生物

20、学整联蛋白 = 整合素作用依赖于Ca2+ 的异亲性细胞粘附分子,也是一类受体。 * 介导细胞-细胞及细胞细胞外基质间的相互作用四、整联蛋白（Integrin）家族63细胞生物学1.整联蛋白的结构*由、 两种亚单位构成的异二聚体。已发现24多种 -亚单位和9种-亚单位组合成20 余种整合素1亚单位组成的整合素为细胞外基质蛋白质的受体 2 亚单位组成的整合素介导白细胞的粘合 3亚单位组成的整合素介导血小板的粘合 64细胞生物学各种亚单位组合成不同的整合素65细胞生物学Integrin familiesFn,Vn,Fgen,OP,BSPLm,vWF,dCo,TSPaEE-cadb1b3b2avb7b

21、5b6b8b4a1 Co,Lma2 Co,Lma3 LmVa4 Fn,CAM-1,MadCAMa5 Fn, Invasin,L1a6 Lma7 Lma8 Fn,Vna9 Tna10Coa11CoFn,Vn,OPaIIbaL ICAM-1,2 and 3aM C3bi,factorX,Fgen,ICAM-1aX C3biaD ?Vn, LAPVn,Fgen,Vn,Fn,vWFFn,Tn, LAP66细胞生物学* 不同整联蛋白对其配体的特异性不同。 单特异性者: 51为 fibronectin (FN)的受体 61， 64 为 laminin (LN) 的受体 多特异性者: v3 的配体有 vit

22、ronectin, laminin, fibronectin, fibrin, vWF 及thrombospondin, 等。*一种细胞外基质蛋白质也可有若干种整联蛋白受体。如， FN：9种 ( 31, 41, 47, 51, v1, v3, v5, v6 及 2b3 ) LN：9种 ( 11, 21, 31, 61, 64, 71, 91, v3 及 2b3 )整联蛋白配体的特异性有很大差异67细胞生物学2. 整联蛋白的功能（1）介导细胞间相互作用 血小板细胞表面的IIb3整合素识别并结合血浆中纤维蛋白原分子中的RGD序列，并介导血小板的凝集。可利用RGD短肽及其衍生物作为药物抑制血栓形成及

23、癌细胞转移。68细胞生物学（2）介导细胞与细胞外基质间的相互作用整合素介导细胞在基膜上 ( Basement Membrane )黏附69细胞生物学* 整合素与其配体结合后集合成簇，不但借以形成稳定的牢固结合，并可启动信号转导。* 整合素与配体结合并丛集后其胞质域可通过一些连接蛋白与细胞骨架微丝结合，从而引起细胞在细胞外基质上铺展；也可活化细胞内的信号传导途径，从而调节细胞的增殖/分化、存活/凋亡或迁移。* 有些整合素处于持续的活化状态，有些整合素则需活化后才能与配体结合* 整合素可介导双向信号转导：胞内信号外传及胞外信号内传。前者与整合素的活化有关；后者参与细胞外基质成分的生物学效应。(3) 在信号传递中发挥重要作用70细胞生物学71细胞生物学整合素