大环内酯类药物的抗菌外作用-2课件

1、大环内酯类抗生素治疗呼吸道疾病的抗菌外进展目录大环内酯类有效缓解呼吸道症状大环内酯类引领呼吸道疾病治疗010203大环内酯类抗菌外作用的机制目录大环内酯类有效缓解呼吸道症状大环内酯类引领呼吸道疾病治疗010203大环内酯类抗菌外作用的机制呼吸道疾病种类繁多、发生率高4上呼吸道流感、咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎等下呼吸道支气管炎、肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘等呼吸道常见疾病下呼吸道感染位列全球疾病死因第二位52019全球死因排名1缺血性心脏病2下呼吸道感染3脑血管疾病4腹泻疾病5交通伤害6HIV/AIDS7早产8疟疾9新生儿脑病10先天性异常GBD 2019 Motality and Cause of

2、Death Collaborators. Lancet, 2019; 385(9963): 117-171呼吸系统疾病是我国疾病死因第四位6根据2019年中国卫生统计年鉴的数据，2019年，呼吸系统疾病占我国城镇居民疾病死因的12.32%，占我国农村居民疾病死因的15.75%，均列第四位。/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2019/index2019.html慢性呼吸道疾病带来严重的经济负担7世界银行发布的一份报告称：“癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸道疾病等慢性病已成为中国的头号健康威胁，占死亡人数的比例超过80%，占国家疾病总负担的比重达到68.6

3、%”1调查显示，我国40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。慢阻肺患者每年约发生0.5-3.5次急性加重（AECOPD）。美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人每年平均住院费用高达9545美元；国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币。2慢性病严重威胁中国经济社会福祉, 国际融资，2019(9): 64慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组. 国际呼吸杂志, 2019; 34(1): 1-11.国内外指南一致推荐大环内酯类治疗下呼吸道疾病8国内外指南一致推荐使用克拉霉素等大环内酯类治疗下呼吸道疾病British Thoracic Socie

4、ty. Guideline for non-CF Bronchiectasis (2019).NICE clinical guideline: Diagnosis and management of community- and hospital-acquired pneumonia in adults (2019).American College of Chest Physicians and Canadian Thoracic Society Guideline. Prevention of Acute Exacerbations of COPD (2019) .中国医师协会急诊医师分会

5、. 2019年中国急诊社区获得性肺炎临床实践指南.Rhee CK, et al. Tuberc Respir Dis, 2019; 79: 14-21.中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2019）BTSGOLDCCEP韩国英国胸科协会非囊性纤维化性支气管扩张诊治指南（2019）1克拉霉素为支气管扩张急性发作治疗药物GOLD指南（2019）3D组COPD患者最佳维持吸入治疗（LABA/ICS/LAMA）情况下仍无法控制急性加重建议长期使用大环内酯类中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2019）6推荐大环内酯类单药或联合使用用于CAP抗感染治疗中国急诊社区获得性肺炎

6、临床实践指南（2019）4推荐使用克拉霉素等大环内酯类治疗NCCNNICE临床指南：成人社区和医院获得性肺炎诊断和管理（2019）2建议中度至重度CAP患者，联合使用大环内酯类CTS韩国咳嗽指南（2019）5推荐使用低剂量大环内酯类用于改善DPB患者的咳嗽症状大环内酯类药物种类 914元环大环内酯12元环大环内酯15元环大环内酯16元环大环内酯酒霉素等阿奇霉素天然化合物半合成派生物天然化合物半合成派生物红霉素罗红霉素地红霉素克拉霉素交沙霉素螺旋霉素麦迪霉素罗他霉素米卡霉素大环内酯类抗生素大环内酯类对呼吸道疾病的治疗作用10抗菌作用不可逆地结合到细菌核糖体50s亚基的靶位上抑制细菌蛋白质合成抗菌

7、外作用14- 和15-环大环内酯类抗生素（包括红霉素，克拉霉素和阿奇霉素）表现出抗炎和免疫调控作用Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2019; 23(3): 590-615.抗菌作用抑菌谱覆盖呼吸道常见致病菌11Sunil K. Sood. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 10(1) , 2019: 23-30病原菌克拉霉素红霉素阿奇霉素肺炎链球菌0.015-0.250.025-0.250.05-0.5卡他莫拉菌0.03-0.50.25-0.50.03-0.25金黄色葡萄球

8、菌0.25-1280.25-1280.25-128嗜肺军团菌0.015-0.060.25-20.06-2肺炎支原体0.0080.0150.002肺炎衣原体0.03-10.125-10.125-0.5大环内酯类抗生素对常见病原菌的MIC90（mg/L)抗菌外作用缓解多种呼吸道疾病症状12Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2019; 23(3): 590-615.呼吸道疾病期望作用哮喘节制激素疗法作用支气管扩张降低痰量，减少疾病加重慢性阻塞性肺疾病（COPD）减少疾病加重慢性鼻窦炎减少鼻粘液，改善生活质量囊性纤维化减少疾病加重，减

9、轻肺功能恶化弥漫性泛细支气管炎改善预后，可能治愈闭塞性细支气管炎（BO）改善预后目录大环内酯类有效缓解呼吸道症状大环内酯类引领呼吸道疾病治疗010203大环内酯类抗菌外作用的机制大环内酯类抗菌外作用的研究进展请在此处输入您的文本，或者将您的文本粘贴到此处。1960s请在此处输入您的文本，或者将您的文本粘贴到此处。1970s请在此处输入您的文本，或者将您的文本粘贴到此处。近年来发现大环内酯的非抗菌作用，特别是在用于DPB后长期大环内酯治疗使DPB10年生存率从1970年90研究发现大环内酯类通过免疫调节功能实现抗菌外作用Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiol

10、ogy Reviews, 2019; 23(3): 590-615.有效剂量低有效剂量大大低于最小抑菌浓度（MIC）耐药菌感染仍有效即便患者感染的是大环内酯类耐药菌（如假单胞菌），也有疗效与抗菌作用不相关即便治疗后的痰液中仍存在病菌，还能显现临床疗效仅14-和15-元环有效抗菌外作用仅在14-和15-元环大环内酯类中发现大环内酯类药物抗菌外作用的特点Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2019; 23(3): 590-615.作用机制：大环内酯对炎症气道的作用16Kanoh S & Rubin BK. Clinical Micr

11、obiology Reviews, 2019; 23(3): 590-615.对上皮细胞的作用对炎症细胞的作用对病原体的作用抗炎作用降低促炎症反应细胞因子的产生降低粘附分子的表达减少化学介质的释放减少活性氧簇的产生促进炎症细胞凋亡抗分泌作用抑制离子运输减少粘液分泌增强上皮细胞屏障促进黏膜纤毛运动增强紧密接头增加-抵御素降低炎症因子的产生降低粘附分子的表达降低细菌黏附减少毒力因子的产生抑制细菌生物膜抑制群体感应细胞间的信息交流克拉霉素降低被动吸烟小鼠BALF中巨噬细胞和中性粒细胞17Nakamura M, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics

12、, 2019; 35 : 6066BALF：细胞总数巨噬细胞中性粒细胞一项研究在小鼠吸烟模型中考察了大环内酯类对吸烟者肺部炎症的作用。对炎症细胞的作用结果显示，被动吸烟后小鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中巨噬细胞和中性粒细胞等炎症反应效应细胞的水平显著升高。使用克拉霉素可以显著降低巨噬细胞和中性粒细胞的水平。克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎症细胞水平18Essilfie A-T, et al. Thorax 2019;70:458467.总细胞数嗜中性粒细胞数嗜酸性粒细胞数巨噬细胞数/ml BALF （1104）/ml BALF （1104）/ml BALF （1104）/ml BALF （11

13、04）一项研究使用小鼠模型考察了大环内酯类对激素敏感性哮喘的作用。与未过敏的对照组（Sal）相比，+p0.0001, +p0.001 与过敏的对照组（OVA）相比，#p0.0001, #p0.001, #p0.01, #p0.05BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素对炎症细胞的作用结果显示，克拉霉素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p0.01)和嗜酸性粒细胞的水平（p0.001），并显著降低总细胞数（p0.001）。克拉霉素降低激素不敏感性哮喘的炎症细胞水平19/ml BALF （1104）总细胞数嗜中性粒细胞数嗜酸性粒细胞数巨噬细胞数结果显示，克拉霉

14、素可以显著抑制嗜中性粒细胞（p0.05)和巨噬细胞（p0.05），并显著降低总细胞数（p0.001）。与感染了衣原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，+p0.0001, +p0.001 与感染了衣原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，*p0.0001, *p0.001,*p0.01, *p0.05BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素/ml BALF （1104）/ml BALF （1104）/ml BALF （1104）Essilfie A-T, et al. Thorax 2019;70:458467.对炎症细胞的作用一项研究使用小

15、鼠模型考察了大环内酯类对激素不敏感性哮喘的作用。促炎症反应基因的表达外部刺激（生长因子，脂多糖，病原体，炎症介质）Ca2+介导的细胞反应Ca2+通道大环内酯的免疫调节作用降低促炎细胞因子的表达20Kanoh S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews, 2019; 23(3): 590-615.降低促炎细胞因子克拉霉素减少被动吸烟小鼠肺部促炎症细胞因子的表达21被动吸烟后小鼠肺部的IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9等促炎症反应细胞因子显著升高。使用克拉霉素可以显著降低IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9的表达水平。Nakamura M,

16、 et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics , 2019; 35 : 6066降低促炎细胞因子*p 0.01 和 *p 0.05，为与对照组（不吸烟）相比#p 0.05为与不使用克拉霉素相比对照对照对照对照吸烟吸烟吸烟吸烟IL-17A的mRNA表达水平（相对GAPDH的变化倍数）KC的mRNA表达水平（相对GAPDH的变化倍数）GM-CSF的mRNA表达水平（相对GAPDH的变化倍数）MMP-9的mRNA表达水平（相对GAPDH的变化倍数）IL-17A：白细胞介素-17；KC：角质形成细胞产生的趋化因子；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

17、；MMP-9：基质金属蛋白酶9克拉霉素有效降低支原体引起的气道阻力升高22Essilfie A-T, et al. Thorax 2019;70:458467.治疗气道炎症降低气道高反应性克拉霉素有效降低哮喘患者的气道阻力升高，降低气道高反应性。与感染了支原体、未过敏的对照组（Sal/Cmu）相比，+p0.0001, +p0.001 与感染了支原体、过敏的对照组（OVA/Cmu）相比，*p0.0001, *p0.001,*p0.01, *p0.05BALF：支气管肺泡灌洗液；Amox：阿莫西林；Dex：地塞米松；Clari：克拉霉素10mg/ml 乙酰胆碱时的气道阻力克拉霉素显著降低流感病毒R

18、NA复制水平Yamaya et al. JPET .2019,333:8190.一项研究考察了克拉霉素抑制A型季节性流感感染的机制。实时定量RT-PCR检测结果说明，经克拉霉素预处理及持续治疗的人呼吸道上皮细胞内的流感病毒RNA复制水平显著低于对照组。RNA相对量（%）*P0.05；*P0.01对病原体的作用23克拉霉素显著提高粘膜中抗血凝素sIgA的比例24T Sawabuchi et al. Respirology .2009, 14:11731179. 抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例抗血凝素sIgA的比例前 后 后/前 前 后 后/前 前 后 后/前

19、前 后 后/前 对照升高降低一项研究考察了克拉霉素对流感患者黏膜中分泌型免疫球蛋白（sIgA）的影响。对四个组（对照、CAM、OSV、CAM+OSV）治疗前、后5天，分别收集鼻咽分泌物样品。使用CAM或CAM+OSV治疗后，抗血凝素sIgA的比例显著升高。对病原体的作用目录大环内酯类有效缓解呼吸道症状大环内酯类引领呼吸道疾病治疗010203大环内酯类抗菌外作用的机制克拉霉素治疗弥漫泛细支气管炎，疗效持久26结果显示，服用克拉霉素3个月后，可有效改善肺功能指标，1秒用力呼气容积（FEV1），肺活量（VC）和氧分压（PaO2）。长期服用克拉霉素缓解弥漫性泛细支气管炎(DPB) 症状持久有效，且安全

20、性好。Kadota，et al. Respiratory Medicine, 2019; 97: 844-850日本的一项前瞻性研究考察了长期使用克拉霉素治疗弥漫性泛细支气管炎的有效性和安全性。研究共纳入10名患者，口服克拉霉素治疗4年，每天250mg。治疗DPB大环内酯类降低非囊性纤维化支气管扩张急性加重风险27治疗支气管扩张Fan LC，et al. BMC Infectious Diseases, 2019; 15： 160总计研究占比一项meta分析考察了长期服用大环内酯类对非囊性纤维化支气管扩张的临床疗效和安全性。结果显示，长期服用大环内酯类可以显著降低急性加重的发生风险（RR=0.

21、55，P0.001），并且安全性良好。克拉霉素治疗小儿RSV毛细支气管炎显著缩短住院时间和支气管扩张剂使用时间F. Tahan et al. Eur Respir J 2019; 29: 9197.临床疗效分析显示，使用克拉霉素显著缩短住院时间、吸氧时间、输液时间、支气管扩张剂使用时间，以及再次入院的患者数。*治疗毛细支气管炎28*p0.05克拉霉素显著增加哮喘无症状时间29Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2019; 23: 385390一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入40例患者，随机分成两组。常规治疗组：氧气

22、,2受体激动剂抗胆碱能类,全身激素；克拉霉素组：克拉霉素15mg/kg 口服联合常规治疗，疗程为3周。联合克拉霉素治疗哮喘急性发作可增加哮喘无症状期（782天 vs 696天 P0.0001）对照组克拉霉素无症状期（天）结果显示，克拉霉素联合常规治疗可以显著增加哮喘无症状时间。治疗哮喘克拉霉素显著缩短哮喘急性发作持续时间30Koutsoubari I, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2019; 23: 385390一项标签开放、随机、前瞻性研究，纳入40例患者，随机分成两组。常规治疗组：氧气,2受体激动剂抗胆碱能类,全身激素；克拉霉素组：克拉

23、霉素15mg/kg 口服联合常规治疗，疗程为3周。联合克拉霉素治疗哮喘急性发作可缩短哮喘发作时间（5.01天vs7.51天 P0.0001）急性发作持续时间（天）对照组克拉霉素结果显示，克拉霉素联合常规治疗可以显著缩短哮喘发作时间。治疗哮喘COPD患者外周血细胞Y Kobayashi , British Journal of Pharmacology (2019) 169 10241034克拉霉素增加COPD患者外周血细胞对地塞米松的敏感性Dex-IC50：激素敏感性指标，观察TNF刺激后CXCL8的产生治疗COPD31Dex-IC50是激素敏感性指标， Dex-IC50越高代表敏感性越低。研

24、究显示，克拉霉素可以降低Dex-IC50值，提高COPD患者对地塞米松的敏感性；而阿奇霉素无效。Dex-IC50 ：COPD 患者：15.0 4.6 nM；健康人群：3.7 0.38 nM。大环内酯类药物预防AECOPD的研究摘要可能机制： 低剂量时抗炎和免疫调节作用更为重要，低剂量时无直接抗菌作用，但是可通过间接通路发挥作用，包括改变生物被膜、通过巨噬细胞增强吞噬和细菌清除。Berim. 2019 Ther Adv Respir Dis 2019 5: 207治疗COPD32研究N研究设计药物疗程结果不良反应Suzuki et al. (2019)109随机开放标签试验红霉素200-400 mg每天12个月一般感冒和疾病加重的次数减少；疾病加重的严重程度减轻未报道Banerjee et al. (2019)67随机双盲安慰剂对照试验克拉霉素500 mg 每天3个月，随访12个月疾病加重次数与生活质量无变化胃肠道副作用Seemungal et al. (2019)109随机双