房颤的药物治疗及进展(共38张)课件

1、房颤的药物治疗及进展第1页，共38页。优选房颤的药物治疗及进展第2页，共38页。一不：不治疗二不：抗凝治疗不规范，不按照特定方案进行抗凝三不：治疗不达标，抗凝患者60%以上INR1.8，76%患者抗凝在目标范围时间40%房颤治疗“三不现象”第3页，共38页。疾病风险率(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolf et al. 1991房颤是卒中强烈的独立危险因素风险比4.8卒中发生率（）P0.001AF：房颤；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血压第4页，共38页。Framingham 心脏病研究 (N=5,070)1.5%2.8%

2、23.5%9.9%p0.01Wolf et al. Stroke 1991卒中事件病例数9221319275房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增第5页，共38页。房颤患者的卒中风险分级Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, CHADS2计分 指导抗凝Congestive heart failure (1 point)Hypertension (1 point)Age 75 yrs (1 point)Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point) 计分 药物选择 （记分） （建议） 0 阿司

3、匹林（I/A） 1 阿司匹林或华法林（IIa/B） 2 华法林（I/A）CHADS2 评分系统第6页，共38页。C 充血性心力衰竭1H 高血压1A - 年龄 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/脑卒中2 根据 CHADS2 评分得出的房颤的卒中风险脑卒中发生率 (% /年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006用CHADS2评估房颤卒中风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456第7页，共38页。卒中相对危险度下降 95% CI 华法林抗凝效

4、果和地位受到认同 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降621. Hart et al. Ann Intern Med 1999.*对照组的患者允许使用安慰剂AFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll trials N=610050050100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂62% (4872%) 第8页，共38页。房颤卒中预防华法林优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言， 危险下降: 36% (95% CI, 1452%)对缺血性卒中而言，危险下降46 (95% CI, 2760%)相对危险度下降 95% CI1. Hart et al. Ann I

5、ntern Med 199910050050100华法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林AFASAK IAFASAK IIEAFTPATAFSPAF IIAll trials N=5第9页，共38页。存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围第10页，共38页。对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有

6、以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测第11页，共38页。新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006TTP889TFPI (tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠Idraparinux

7、Biotinylated idraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！第12页，共38页。抑制-Xa抑制-IIa共同凝血路径的第一步最终的共同路径抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响血小板抑制不影响初级止血功能影响初级止血功能对APC激活无影响抑制凝血酶导致的APC激活无“反弹”的证据与“反弹”有关联治疗窗宽治疗窗窄抑制Xa还是抑制IIa?从药理学上考量第13页，共38页。新型口服抗凝药物药理学性质比较性质

8、利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群靶点Xa 因子Xa 因子Xa 因子凝血酶前体药物否否否是生物利用度80%60%50%6%给药剂量o.d. (b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d. (o.d.) 半衰期7-11 h12 h9-11 h12-14 h肾排泄33% (66%)25%35%80%监测否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白第14页，共38页。新型口服抗凝药 研究名称直接凝血酶抑制剂达比加群 RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班 ROCKET-AF4阿哌沙班 ARISTOTLE5依度沙班 ENGAGE AF TIMI 4861. C

9、onnolly et al, ; 2. Wallentin et al, ; 3. Oldgren et al, ; 4. Patel et al, ; 5. Lopez et al, 6. NCT00781391新型口服抗凝药物 VS. 华法林（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成第15页，共38页。利伐沙班的药学性质口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时）平均终末半衰期为7-11h双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监

10、测第16页，共38页。 -利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、 双模拟的III期临床试验结果发表于新英格兰医学杂志第17页，共38页。新型口服抗凝药物 VS.运动时室率90115次/min另一半通过粪便途径排泄ROCKET AF - 研究设计50-200 mg/dOdell JA, et al.Diabetes (1 point)CHF：充血性心力衰竭；C 充血性心力衰竭1运动时室率90115次/min关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、血

11、液动力学不稳定或反复发作利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效不劣于华法林控制心室率，考虑抗凝治疗、观察能否自行复律主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞房颤患者随机双盲 /双模拟(n 14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20 mg 一日一次肌酐清除率30-49 ml/min者 15mg华法林INR 目标值 - 2.5 (2.0-3.0 )ROCKET AF - 研究设计* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 全身性栓塞 至少需要 2或

12、3项*第18页，共38页。人口统计学基线特征利伐沙班组 （N=7081)华法林组 (N=7090)CHADS2 评分 (均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史 (%)6263充血性心力衰竭 (%)6362高血压 (%)9091糖尿病 (%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史 (%)5555既往心梗病史 (%)1718入选患者平均CHADS2评分为3.5必须抗凝第19页，共38页。达到预设的非劣效性终点利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林华法林组HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-值 非劣效性