神经肌接头与肌肉疾病

1、神经肌接头与肌肉疾病深圳市人民医院神经内科曹旭第四节 进行性肌营养不良症 第五节 肌强直性肌病 第六节 线粒体肌病及线粒体脑肌病 第一节 重症肌无力 第三节 多发性肌炎和皮肌炎 概 述 第二节 周期性瘫痪 神经肌肉接头和肌肉疾病 1.骨骼肌：执行人体运动功能，是能量代谢的主要部位2.肌纤维（肌细胞）为多核细胞，呈圆柱状，其长为1015cm，直径7-100m3.肌膜：有兴奋传递的功能 4.肌原纤维由粗、细肌丝组成 粗肌丝:含肌球蛋白固定于肌节的暗带（A带） 细肌丝:含肌动蛋白，一端固定于Z线，另一端游离伸向暗带骨骼肌的解剖生理 5.骨骼肌由两型肌纤维构成： 型 红肌纤维 慢缩肌纤维。在维持体位有

2、关的肌肉中比例较高型 白肌纤维 快缩肌纤维。与运动直接有关的肌肉中比例高，骨骼肌受运动神经支配骨骼肌的解剖生理 1)突触前膜（突入肌纤维的神经末梢），有突触囊泡且内含乙酰胆碱 （acetylcholine, Ach) 2)突触间隙（较狭小），内有乙酰胆碱酯酶，能降解Ach3)突触后膜（肌膜的终板）含有许多皱褶，乙酰胆碱受体（acetycholine receptors, AchR)分布于皱褶上6.神经肌肉接头结构： 骨骼肌的解剖生理 神经肌肉接头的传递 是电学和化学传递结合的复杂过程：电冲动-神经轴突-神经末梢-钙通道开放-囊泡中的Ach释放-进入突触间隙。释放的乙酰胆碱的去向1/3 Ach弥

3、漫到突触后膜与AchR结合-阳离子通道开放-Na+内流、K+外溢-肌膜去极化产生终板电位，扩散至肌纤维-引起肌纤维收缩1/3的Ach分子被胆碱酯酶水解灭活，生成乙酸和胆碱，胆碱被突触前膜摄取重新合成Ach1/3的Ach分子即被突触前膜重新摄取-准备另一次释放-肌浆中Ca2+浓度下降-粗细肌丝复位-肌肉舒张-Na+外流、K+内流-静息膜电位恢复，一次收缩周期完成1. 神经-肌肉接头病变 发病机制氨基糖甙类药物Lambert-Eaton综合征肉毒杆菌中毒高镁血症 有机磷中毒 美洲箭毒 重症肌无力突触前膜突触间隙突触后膜Ach合成和释放减少阻碍Ca2+进入神经细胞乙酰胆碱酯酶活性下降与AchR结合产

4、生AchR-Ab发病机制肌细胞膜电位异常周期性瘫痪强直性肌营养不良症先天性肌强直症能量代谢障碍线粒体疾病肌细胞膜病变 肌营养不良、先天性肌病、炎性肌病 2.肌肉疾病重症肌无力（ Myasthenia gravis，MG ）波兰医生Goldflam(18521932)将当时对MG的描述与认识作了总结，指出MG患者无肌萎缩，反射正常但重复刺激后出现疲劳。Goldflam的这篇论文被认为“是重症肌无力认识史上最重要的论述”。重症肌无力曾被命名为Erb-Goldflam综合征。1895年德国医师FriedrichJolly(18441904)以“ Myathenisgravispseudo-paral

5、ytia”为题描述了2个病例。myasthenia是源于希腊语中肌肉与无力的合成词，gravis是拉丁语沉重、严重之意。美国学者Osserman(1958)首次提出重症肌无力的临床分型，并于1971年由他本人进行修订，即改良的Osserman分型。半个多世纪以来Osserman分型已成为MG的国际分型标准。20世纪多名科学家发现MG患者存在胸腺增生或肿瘤。1911年在苏黎世由Sauerbruch进行了世界首例MG胸腺切除术，患者为20岁女性，同时患有严重的甲亢和全身型MG，病理报告胸腺增生，术后甲亢和无力症状均改善。英国的GeofferyKeynes自1942年起先后为281例MG患者作了胸腺

6、切除术；美国Mayo医院，Eaton与Clagett两位医生作了72例胸腺手术，为确定胸腺病变与MG发病的相关性研究提供了重要的证据，提出胸腺可能是诱发MG异常免疫应答起始部位的推测。WilhelmErb(18401921)Thomas Willis（1621-1675）MaryWalker(18881974)1959-1960年Simpson与Nastuck各自独立地提出MG自免学说。 1973年Patrick和Lindstrm使用纯化的肌源性抗AChR免疫兔子可以出现类似MG样症状，亦即实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)。定位：神经肌肉接头处传递功能障碍定性：获得性自身免疫性-突触后膜

7、上乙酰胆碱受体（AchR）受损临床特征：骨骼肌呈波动性疲劳-活动后症状加重，休息后减轻、朝轻暮重发病率与患病率世界MG平均发病率约0.3-3人/10万人/年。患病率约7.77/10万人。中国台湾地区MG患病率约14/10万人(2007年)。深圳MG患者约3k名。目前尚无证据显示MG发病与种族、地域、纬度相关。年龄和性别多青年起病，女性多见。女性发病高峰：20-40岁；50-70岁；男性发病高峰：60-80岁。平均发病年龄：女性约16岁，男性约41岁。台湾流调显示：2000-2007年男女MG发病率之比为0.68.伴发疾病胸腺瘤/增生，甲状腺功能亢进/减退，系统性红斑狼疮，干燥综合征等。免疫学A

8、chR抗体阳性率：眼肌型约50%，轻度全身型约80%，重度全身型及急性重症型近100% 。AchR抗体阴性患者中约1/3-1/2位Musk抗体阳性。遗传性家族性MG约占所有MG患者的1.6%，与HLA某些位点有关。死亡率死亡率约0.006-0.089/10万人。住院MG患者病死率约2.2%，合并危象者死亡率约4.47%。死亡风险与高龄、危象、感染等相关。流行病学1.免疫学说 2.遗传因素病因和发病机制胸腺的角色临床表现1.受累骨骼肌病态疲劳现象 活动后或劳累后无力症状加重、休息后减轻。早晨轻下午重即“晨轻暮重”。Netters Neurology 2nd，Chapter 732.受累肌的分布和

9、表现 可累及全身骨骼肌，颅神经支配肌多见。临床表现Netters Neurology 2nd，Chapter 73 3. 胆碱酯酶抑制剂治疗有效 是MG的重要临床特征 4. 起病隐袭、病程波动缓解与复发交替 晚期休息也不能完全恢复 多数靠药物维持 少数可自然缓解临床表现5. 重症肌无力危象定义：MG患者肌无力症状突然加重，出现呼吸肌、吞咽肌进行性无力或麻痹，而危及生命者。诱因：呼吸道感染，手术，全身疾病，激素冲击，情绪紧张等约10的重症肌无力患者发生危象分类：肌无力危象： 新斯的明不足胆碱能危象： 新期的明过量 毒蕈碱样中毒：恶心呕吐、腹泻腹痛、瞳孔小、多汗、流涎、心率变慢等； 烟碱样中毒症状

10、：肌肉震颤、痉挛、紧宿感； 中枢神经症状：焦虑、失眠、精神错乱抽搐等。 反拗危象： 多在长期较大剂量治疗后发生。临床表现分类肌无力危象胆碱能危象反拗危象原因疾病发展或抗胆碱酯酶药量不足抗胆碱酯酶药物过量抗胆碱酯酶药物不敏感诊断注射新斯的明、腾喜龙后症状减轻注射新斯的明、腾喜龙后症状加重注射新斯的明、腾喜龙后无反应个体化处理加大抗胆碱酯酶药剂量减少或停抗胆碱酯酶药停止抗胆碱酯酶药共同处理一旦发生，立即气管切开，用人工呼吸器辅助呼吸！ 保持呼吸道通畅 积极控制感染 皮质类固醇激素和丙种球蛋白治疗 血浆置换 加强护理 5. 重症肌无力危象临床表现 成年型(Osserman 分型)：共分型： 眼肌型（

11、15-20）： 眼外肌受累：上睑下垂、复视、眼球固定 全身型（A、B）（1）A 轻度全身型（30）： 眼、面、四肢肌，无明显咽喉肌受累（2)B 中度全身型（25）四肢肌、眼外肌、咽喉肌受累：含糊不清、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力,呼吸肌不受累及。 急性重症型（15）：急、重。累及延髓肌、呼吸肌，易发生肌无力危象、需气切，机械通气，死亡率较高 迟发重症型（10）：病程2年、由、型演变而来，常合并胸腺瘤、预后较差 肌萎缩型(少见)：肌无力伴肌萎缩临床分型临床表现儿童型：以眼外肌受累为主、1/4可自然缓解(1) 新生儿型：母亲患MG时有10出现肌无力，表现为：哭声低,吸吮无力,肌张力低,动作减少。

12、(2) 先天性肌无力综合征：出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹,有阳性家族史。(3) 少年型：多在10岁后，以单纯眼外肌麻痹为主，部分出现吞咽困难或四肢无力。临床表现临床分型辅助检查血、尿、脑脊液检查正常常规EMG+NCV检查基本正常重复神经电刺激（RNES) 具有确诊价值 检测的神经：尺神经、正中神经、副神经)方法：低频（35Hz），高频 (10Hz以上)。应停用新斯的明17小时，否则易出现假阳性。阳性判断如下： 90的MG患者第5波比第1波：（1）低频刺激时波幅衰减10%以上（2）高频刺激时波幅衰减30%以上 单纤维肌电图（single fibre electromyography, SFE

13、MG)。此病表现为间隔时间延长。 AchR抗体滴度 对MG的诊断有特征性意义85全身型血中AchR抗体浓度明显升高眼肌型 抗体滴度增高不明显抗体滴度高低与病情严重程度不完全一致辅助检查胸腺CT、MRI、X线 表现为胸腺瘤、胸腺增生和肥大其他检查：少数患者下述检查出现阳性 甲状腺功能 类风湿因子 抗核抗体 甲状腺抗体辅助检查 (1) 新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明：0.5-2mg 肌肉注射，肌注阿托品0.5mg以对抗副作用。 阳性判断：2060分钟内肌无力减轻或消失 (2) 腾喜龙（tensilon)试验 腾喜龙10mg分次静推 1分钟症状好转为阳性、持续10分钟又恢复到用药前

14、症状1.疲劳试验(Jolly 试验)2.抗胆碱酯酶药物试验：诊断诊断依据A.临床：特定的群肌无力，呈波动性和易疲劳性；晨轻暮重。眼外肌受累最常见。B.药理学：新斯的明试验阳性。C.电生理：RNS检查波幅递减=10%；SFEMG测定的“颤抖”增宽或有阻滞。D.免疫学：血AChR抗体，或MuSK/LRP4抗体阳性A+B and/or C临床诊断免疫学确诊中华神经科杂志，2015,48,934鉴别诊断Lambert-EatonMG部位突触前膜的钙通道突触后膜的乙酰胆碱受体性别男性多女性多伴发疾病癌症，肺癌常见自身免疫病患肌分布下肢重，颅神经轻或无多有眼外肌、颅神经受累疲劳试验短暂用力后，持续用力后+

15、药物试验可疑阳性+电刺激低频后动作电位；高频后电位低频和高频均使动作动作电位降低15以上AchR-Ab-+鉴别诊断2. 肉毒杆菌中毒：有肉毒杆菌中毒史，为突触前膜病变。表现为对称性脑神经损害和骨骼肌瘫痪。新斯的明试验或腾喜龙试验阴性。 3. 肌营养不良症：症状无波动性，持续性肌无力，肌酶高。新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶药治疗无效 。4. 延髓麻痹 ：因延髓发出的后组脑神经受损出现咽喉肌无力。5. 多发性肌炎：肌痛，肌无力，肌酶高。1949年，纽约医院首次使用ACTH治疗MG。1958年，Osserman在关于MG的专著中称“ACTH对MG治疗过于危险”。1965年，丹麦医生使用泼尼松治疗MG。

16、1960年，Strauss等证明MG患者血清存在肌肉的抗体；Miller发现胸腺在MG的意义。1968年法国报告5例患者应用硫唑嘌呤有效。同年捷克布拉格Charles大学报道环磷酰胺有效。1984年挪威开始进行的环孢素治疗MG的开放性试验；1998年报告第一例应用麦考酚酸酯成功治疗严重的难治性MG。1960年瑞士的Stricker等报告了8例严重的MG患者经血液透析法治疗，其中5例获得持续23周显著的病情改善。1976年英国和美国的专家先后报告血浆置换可治疗MG。1977年旧金山儿童医院的PeterDau提出急性期使用血浆置换，同时使用硫唑嘌呤以维持病情稳定。1940年代，新斯的明被广泛使用。

17、1945年瑞士的Urban与Schnider首次合成了溴吡斯的明，其反应平稳、毒性更弱，MG患者可以更好地耐受。1970年，纽约Sinai医疗中心的Genkins对MG患者进行周期性肌注丙球。1984年Gajdos等首次报告IVIG改善MG患者症状。1944 年 Blalock 等报道经胸骨行胸腺切除术可有效延缓 MG 症状。1879年，Erb使用电疗法。1901年，德国医生认为不能使用电疗，并避免劳累、受凉等。1930年，美国Edgworth医生认为麻黄碱能改善肌无力。治 疗治 疗治疗胸腺切除的指征预后一般预后良好 发生危象时死亡率较高 其他需要了解的能不能怀孕？怀孕不增加危象发生、不加重病

18、情；分娩后3个月内疾病加重的概率增高；怀孕后：小明(溴吡斯的明)可以安全使用；怀孕后病情加重：IVIG、PE均可正常使用；致畸风险：小强(泼尼松)、硫唑嘌呤、环孢素致畸可能性很小，吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤危险性高；顺产？剖腹产？鼓励顺产；哺乳？鼓励正常哺乳。Lancet Neurol 2015；14:1023-1036其他需要了解的UpToDate Topic 5157 Version 15.0UpToDate Graphic 62302 Version 6.0可能会加重MG的药物 第二节 周期性瘫痪 Feriodic paralysis一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的肌病，与钾代谢异常有关肌无力可持续数小时或数周，间歇期完全正常按血钾的浓度，分为低钾型、高钾型和正常钾型以低钾型者多见，部分病例合并甲状腺功能亢进、肾功能衰竭和代谢性疾病，为继发性周期性瘫痪概述低钾型周期性瘫痪常染色体显性遗传或散发我国以散发多见临床特点：发作性肌无力、伴血清钾降低、补钾后症状能迅速缓解为周期性瘫痪中最常见的类型 概述病因与发病机制摄入不足排出过多细胞外向细胞内转移消化道梗阻昏