新版工艺设计验证方案155

1、.WD.WD.WD.文件编号PVP-02-006-2014文件版本号：01文件种类验证类共155页第1页制定部门冻干制剂车间制定人制定日期审查部门冻干制剂车间审查人审查日期生产管理部中心化验室运行保障部审核部门质量管理部审核人审核日期批准人职务质量受权人批准人批准日期执行日期回忆日期注射用重组人干扰素2b 100万IU/支工艺验证方案黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司2015年目 录 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc15669 1.介绍： PAGEREF _Toc15669 4 HYPERLINK l _Toc25762 2.目的： PAGEREF _Toc2

2、5762 4 HYPERLINK l _Toc27234 3.范围： PAGEREF _Toc27234 4 HYPERLINK l _Toc5949 4 职责 PAGEREF _Toc5949 4 HYPERLINK l _Toc32713 5. 验证内容: PAGEREF _Toc32713 5 HYPERLINK l _Toc15485 5.1验证背景材料： PAGEREF _Toc15485 5 HYPERLINK l _Toc6217 5.2验证条件： PAGEREF _Toc6217 7 HYPERLINK l _Toc12384 5.3工艺规程： PAGEREF _Toc1238

3、4 7 HYPERLINK l _Toc10672 5.4工艺流程图： PAGEREF _Toc10672 7 HYPERLINK l _Toc23703 7. 验证工程、评估方法及标准： PAGEREF _Toc23703 9 HYPERLINK l _Toc1789 7.1人员评估： PAGEREF _Toc1789 9 HYPERLINK l _Toc15855 7.2生产设备评估： PAGEREF _Toc15855 10 HYPERLINK l _Toc14426 7.3相关质量标准、文件、规程及编码： PAGEREF _Toc14426 11 HYPERLINK l _Toc261

4、81 7.4生产环境评估： PAGEREF _Toc26181 15 HYPERLINK l _Toc21557 7.4.1主要操作间温度和相对湿度： PAGEREF _Toc21557 15 HYPERLINK l _Toc30142 7.4.2主要干净区操作室压差： PAGEREF _Toc30142 15 HYPERLINK l _Toc6083 7.4.3主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌： PAGEREF _Toc6083 16 HYPERLINK l _Toc10512 7.4.5操作室、设备、人员外表微生物： PAGEREF _Toc10512 21 HYPERLINK l _T

5、oc19674 7.4.6操作室清场清洁： PAGEREF _Toc19674 22 HYPERLINK l _Toc23450 7.5公用介质： PAGEREF _Toc23450 22 HYPERLINK l _Toc15922 7.5.1注射用水： PAGEREF _Toc15922 23 HYPERLINK l _Toc12883 7.5.2纯蒸汽： PAGEREF _Toc12883 23 HYPERLINK l _Toc26850 7.6主要设备清洁、运行： PAGEREF _Toc26850 24 HYPERLINK l _Toc6224 7.7原辅料、包装材料： PAGEREF

6、 _Toc6224 25 HYPERLINK l _Toc11498 7.7.1质量： PAGEREF _Toc11498 26 HYPERLINK l _Toc29150 7.7.2贮存条件： PAGEREF _Toc29150 26 HYPERLINK l _Toc6248 7.9工艺文件： PAGEREF _Toc6248 28 HYPERLINK l _Toc2955 7.10各生产工序工艺验证： PAGEREF _Toc2955 29 HYPERLINK l _Toc26893 7.10.1理瓶工艺变量： PAGEREF _Toc26893 30 HYPERLINK l _Toc10

7、802 7.10.3低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量： PAGEREF _Toc10802 32 HYPERLINK l _Toc7800 7.10.4注射用冷冻枯燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺变量： PAGEREF _Toc7800 34 HYPERLINK l _Toc3194 7.10.5B级区干净服清洗灭菌工艺变量： PAGEREF _Toc3194 36 HYPERLINK l _Toc19493 7.10.7配制工艺变量： PAGEREF _Toc19493 38 HYPERLINK l _Toc29055 7.10.8灌装工艺变量： PAGEREF _Toc29055 4

8、1 HYPERLINK l _Toc4112 7.10.9冷冻枯燥工艺变量： PAGEREF _Toc4112 43 HYPERLINK l _Toc5489 7.10.10抗生素铝塑组合盖清洗灭菌工艺变量： PAGEREF _Toc5489 46 HYPERLINK l _Toc31553 7.10.12目检贴签工艺变量： PAGEREF _Toc31553 48 HYPERLINK l _Toc23658 7.10.13喷码工艺变量： PAGEREF _Toc23658 49 HYPERLINK l _Toc25557 7.10.14包装工艺变量： PAGEREF _Toc25557 50

9、 HYPERLINK l _Toc25811 7.10.15物料平衡 PAGEREF _Toc25811 51 HYPERLINK l _Toc5192 8. 成品检验结果比照： PAGEREF _Toc5192 53 HYPERLINK l _Toc17933 9. 质量保证： PAGEREF _Toc17933 55 HYPERLINK l _Toc10757 10. 质量控制： PAGEREF _Toc10757 56 HYPERLINK l _Toc9525 11. 偏差分析 PAGEREF _Toc9525 56 HYPERLINK l _Toc22847 验证结论 PAGEREF

10、_Toc22847 1551.介绍：黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司冻干制剂车间车间于2013年竣工。在注射用重组人干扰素2b生产工艺验证之前对冻干制剂车间的工艺用水系统、空调净化系统、压缩空气系统、生产线主要生产设备、无菌模拟分装等已验证合格。现方案对注射用重组人干扰素2b100万IU/支规格的产品进展生产工艺的验证。2. 目的：评价注射用重组人干扰素2b生产系统要素和生产过程中影响产品质量的各种工艺变化因素、提供系统的验证方案，以保证实现在正常的生产条件下生产出符合产品注册工艺要求的产品。3. 范围：本方案仅适用于在本公司冻干制剂车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用重组人干扰素2b

11、的生产，当上述条件改变时，应重新验证。4 职责4.1 验证实施小组4.1.1 负责验证方案的制定、实施。4.1.2 组织验证的实施，并做好确认记录。4.1.3 完成验证过程，整理确认记录，形成确认报告，并报相关部门领导审核批准。4.2 冻干制剂车间4.2.1负责验证方案和报告的审查。4.2.2参与验证过程。4.2.3 负责组织设备操作人员的培训，包括设备维护保养规程、操作规程、安全本卷须知。4.2.4 根据生产工艺要求提供必备的生产环境、设备、设施、公用动力系统。4.3 质量管理部职责4.3.1 负责验证方案和报告的审核。4.3.2 参与再验证过程。4.3.3 审核和批准验证过程中发生的所有偏

12、差、变更等4.4 生产管理部4.4.1 负责验证方案和报告的审查。4.4.2 参与验证中系统的稳定性、可靠性等性能确认。4.5 中心化验室4.5.1 负责验证方案和报告的审查。4.5.2 确认使用仪器仪表均经过校准，且在有效期内。4.5.3 负责验证过程中取样样品的质量检验。4.5.4 负责验证过程中取样样品的微生物培养及检验。4.6 质量受权人批准验证方案、报告。5. 验证内容:5.1验证背景材料：5.1.1产品 基本信息产品名称：注射用重组人干扰素2b英文名称：Recombinant Human Interferon2b for Injection汉语拼音：Zhusheyong Chong

13、zu Ren Ganraosu2b商品名：复力生；剂型：冻干粉针剂；规格：1.0106IU/支；产品代码： CP01；批量：30760支；性状：应为白色薄壳状疏松体，按标示量参加注射用水后应迅速复溶为澄 明液体。适应症：用于治疗某些病毒性疾病，如急慢性病毒性肝炎乙肝、丙肝 等。有效期：30个月包装：低硼硅玻璃管制注射剂瓶，10支/小盒。药品的贮藏条件：28避光保存。5.1.2处方物料清单：名称代码处方量规格：100万IU/支批投料量规格：100万IU/支重组人干扰素2b原液YY011.0109IU3.0761010IU人血白蛋白FL0012.6g400ml甘露醇注射液FL00230g4614m

14、l磷酸氢二钠Na2HPO4FL0040.538g16.55g磷酸二氢钠(NaH2PO4H2O)FL0300.866g26.64g制成1000支30760支5.1.3生产批量：方案生产3批，批量：30760支/批。5.2验证条件：此验证是建设在厂房、制药用水系统、主要生产设备已验证并合格，空气净化系统验证确认已合格，并在验证有效期内。在培养基无菌灌装模拟试验已合格的根基上进展产品验证。5.3工艺规程：?注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产工艺规程?文件编码：QFY-GY-IFN-002-015.4工艺流程图： 一级RO 饮用水纯蒸汽多效蒸馏水机纯蒸汽发生器EDI出 料出 料轧 盖缓冲罐灭

15、 菌注射水清洗硅 化抽真空枯燥灭 菌注射水清洗铝 盖0.2m滤芯配 剂原 液 纯化水 二级RO 注射用水 西林瓶 精 洗 循环水 隧道灭菌 缓冲液 0.2m滤芯辅 料 灌 装 半加塞入箱冻 干胶 塞 压塞/出箱干 燥贴 标入 库包 装目 检 包装盒标 签说明书 注射水使用点 D级区域 B级区域A级区域C级区域纯蒸汽使用点换热器一般生产区6. 注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证工艺步骤风险评估：6.1工艺风险分析结果详见?冻干制剂车间生产工艺风险评估报告?FXPG-027. 验证工程、评估方法及标准：7.1人员评估：7.1.1目的： 评估参加注射用重组人干扰素2b 100万IU/支

16、产品生产工艺验证的所有操作人员，其培训及安康检查情况是否符合要求。是否需要进入干净区的操作人员有经过相关培训。7.1.2评估方法： 查阅培训档案，确认参加注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品生产工艺验证的所有进入B级区操作人员均经过更衣培训。所有操作人员进展了相关培训及安康检查，身体安康。培训内容检查包括：A、2010年版GMP及药品管理法培训；B、生产安全管理规程培训；C、微生物根基知识及微生物污染的防范培训；D、所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程培训；F、人员进出生产区操作规程培训；G、注射用重组人干扰素2b 100万IU/支工艺规程培训；H、注射用重组人干扰素2b 100

17、万IU/支产品验证报告培训；I、岗位操作规程培训：G、安康档案。7.1.3 合格标准：参加了注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证的所有操作人员，已经承受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，具有相关记录；均进展了规定工程的安康检查，各项指标正常，身体安康，其结果应符合要求。进入B级区人员更衣确认合格，并具有培训考核记录。7.1.4检查结果：见附表1-?人员确认表?7.1.5结果评估：评估人/日期：7.2生产设备评估：7.2.1目的： 注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证过程中，验证所用的主要设备均经过确认，符合验证的要求。7.2.2评估方法： 查阅主要设备的再确认报

18、告均已完成且已得到批准，然后将报告编号及及检查情况记录在确认表中。7.2.3合格标准： 注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证过程中，验证所用的主要设备均经在确认，且验证报告得到批准。7.2.4检查结果：见附表2-?设备验证确认)情况统计表?7.2.5结果评估：评估人/日期：7.3相关质量标准、文件、规程及编码：7.3.1原辅料质量标准：原辅料名称物料代码内控质量标准文件编码重组人干扰素a2b原液YY01QFY-QS-YY.001-201501人血白蛋白FL001QFY-QS-YL.1001-201502甘露醇注射液FL002QFY-QS-YL.1002-201501磷酸氢二钠Na2

19、HPO4FL004QFY-QS-YL.1003-201501磷酸二氢钠(NaH2PO4H2O)FL030QFY-QS-YL.1004-2015017.3.2包材质量标准：包材名称物料代码内控质量标准文件编码低硼硅玻璃管制注射剂瓶2mlNB001QFY-QS-NB.001-201501冷冻枯燥注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞氯化、13-D2NB002QFY-QS-NB.002-201501抗生素瓶用铝塑组合盖13NB003QFY-QS-NB.003-201502注射用重组人干扰素2b标签WB001QFY-QS-WB.001-201500注射用重组人干扰素2b说明书WB002QFY-QS-WB.002

20、-201500注射用重组人干扰素2b小盒WB003QFY-QS-WB.003-201500注射用重组人干扰素2b大箱WB004QFY-QS-WB.004-201500注射用重组人干扰素2b泡沫箱WB005QFY-QS-WB3.3注射用重组人干扰素2b 100万IU/支药液中间产品质量标准：文件编码：QFY-QS-BC.001-201501序号检验工程法定标准内控标准1细菌内毒素检査每100万IU应小于10EU每100万IU应小于5EU2无菌检査应无菌生长应无菌生长3贮藏避光保存。4有效期暂定8小时。7.3.4注射用重组人干扰素2b 100万IU/支成品质量标准：文件编

21、码：QFY-QS-CP.001-201501序号检验工程法定标准内控标准1鉴别免疫印记应为阳性应为阳性2物理检査外观应为白色薄壳状疏松体，加人1ml灭菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体应为白色薄壳状疏松体，加人1ml灭菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体3可见异物应符合规定应符合规定4装量差异应符合规定应符合规定5化学检定水分应不高于3.0%应不高于2.7%6pH值应为6.57.5应为6.77.37渗透压摩尔浓度应符合规定应符合规定8生物学活性应为标示量的80%150%；100万IU/瓶：0.80106IU/支1.50106IU/瓶100万IU/瓶：2.40106IU/支4.50106IU/瓶应为标

22、示量的85%140%；100万IU/瓶：0.85106IU/支1.40106IU/瓶100万IU/瓶：2.55106IU/支4.20106IU/瓶9残留抗生素活性不应有剩余抗生素活性不应有剩余抗生素活性10无菌检查应无菌生长应无菌生长11细菌内毒素每1支应小于10EU每1支应小于5EU12异常毒性检查观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反响，到期时每只小鼠体重应增加观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反响，到期时每只小鼠体重应增加13不溶性微粒检查每个供试品容器份中含10m及10m以上的微粒不得过6000粒，含25m及25m以上的微粒不得过600粒。每个供试品容器份中含10m及10m以上的微粒不得

23、过6000粒，含25m及25m以上的微粒不得过600粒。14规格100万IU/瓶15贮存条件28避光保存16有效期30个月7.3.5与生产相关文件7.3.5.1目的：注射用重组人干扰素2b 、规格为100万IU/支工艺验证过程中，所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。7.3.5.2评估方法：查阅相关文件均为现行版本并已执行，且均经过培训并具有培训记录，然后将检查情况记录在确认表中。7.3.5.3合格标准：所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。7.3.5.4检查结果：见附表3-?相关文件统计表?7.4生产环境评估：7.4.1主要操作间温度和相对湿度：7.4.1

24、.1目的： 确认在产品验证期间，主要操作间的温度和相对湿度符合要求。7.4.1.2评估方案： 在每批注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品生产过程中，每天上、下午各记录1次。7.4.1.3标准： 级 别检 测 项 目A级B级C级D级温度2024202418261826相对湿度35-65%35-65%35-65%35-65%7.4.1.4温湿度监控记录见附表4-?温度和相对湿度统计表?7.4.2主要干净区操作室压差：7.4.2.1目的：确认在产品验证期间，主要操作室之间的压差符合GMP要求。7.4.2.2评估方法：每批注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产过程中，每天上午下午各记录一

25、次压差。7.4.2.3标准：检测工程干净室区与室外大气压干净级别不同的相邻房间之间产尘量大的房间压差10 Pa10 Pa保持相对负压7.4.2.3压差监控记录见附表5-?压差统计表?7.4.3主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌：7.4.3.1目的确认产品验证时，主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌符合GMP要求。7.4.3.2评价方法：在注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产过程中按?制剂车间干净度监测标准操作规程?文件编号：QFY-SOP-ZK-05049-01检测各主要操作间如灌装室取样点如图1、1-5号隔离器，灭菌后器具层流区，清洗后工衣层流区，称量罩层流，动态悬浮粒子、沉降菌、浮游

26、菌。图1：BR17为二号隔离器理瓶盘附近；BR18为胶塞接收室门的左手边；BR19为胶塞接收室门与滤液接收室门之间；此处有在线悬浮粒子监测BR20为滤液接收室门的右手边；BR21为二号与四号隔离器链接处附近；BR22为B级走廊门的左手边；BR23为冻干机入口附近；BR24为冻干机出口附近；BR25为灌装室中心附近。图2：一号隔离器BR01为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进展悬浮粒子监测；BR02为左3与左4手套之间在线悬浮粒子处,且该点只进展悬浮粒子监测；BR03为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进展沉降菌监测。图3：二号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR04为理瓶转盘附近，

27、此处有在线悬浮粒子，只做悬浮粒子监测；BR05为理瓶盘外侧，此处有在线沉降菌，只做沉降菌监测；BR06为灌装针头附近，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌、在线浮游菌，此处做悬浮粒子、沉降菌、浮游菌监测；BR07为陶瓷泵安装区，此处做沉降菌监测；BR08为出瓶口处，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌，此处做悬浮粒子、沉降菌监测。图4：三号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR09为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进展悬浮粒子监测；BR10为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进展沉降菌监测图5：四号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR11为蛇形弯处，此处只做沉降菌监测；BR12为冻干机入口处，

28、此处有在线悬浮粒子监测，做悬浮粒子监测和沉降菌监测。图6：五号隔离器布点分布图及布点编号BR13为转盘处，只做沉降菌监测；BR14为铝盖上料平台处，只做沉降菌监测。图7：灭菌后器具层流区布点分布图及布点编号BR15为在线悬浮粒子处，只做悬浮粒子和沉降菌；BR16为层流罩左下处，只做沉降菌。图8：清洗后工器具层流区日常监测布点分布图及布点编号CR01为层流左半部中心附近；CR02为层流右半部中心附近。图9：清洗后工衣层流区日常监测布点分布图及布点编号CR03为层流右半部中心附近；CR04为层流左半部中心附近。图10称量罩日常监测布点分布图及布点编号CR05为层流右半部中心附近；CR06为层流左半

29、部中心附近。7.4.3.2合格标准：悬浮粒子执行标准动态级别悬浮粒子最大允许数/立方米动态0.5m5m法标戒备限纠偏限内控限法标戒备限纠偏限内控限A级35208012617220123B级352000589192871268229004557551056C级3520000893953140067319073942900063651034214318D级不作规定141514921301342845119不作规定97911520320614具体结果见附表6-?悬浮粒子监测确认统计报告?7.4.4.2合格标准：浮游菌：参照标准干净度级别浮游菌动态CFU/m3法标戒备限纠偏限内控限GMP(2010年修

30、订)A级1111B级10345C级100334557D级200385165沉降菌：参照标准干净度级别沉降菌动态(90MM CFU/4小时)法标戒备限纠偏限内控限GMP(2010年修订)A级1111B级5234C级50234D级1003447.4.4.3检查结果：见附表7-?浮游菌监测统计报告?、附表8-?沉降菌检测统计报告?7.4.5操作室、设备、人员外表微生物：7.4.5.1目的确认在产品验证期间，主要操作室、设备、人员外表微生物符合要求7.4.5.2评价方法：在注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产完毕时，按?干净区外表微生物污染监测标准操作规程?文件编号：QFY-SOP-ZK-05

31、052-01、?干净区操作人员日常监测标准操作规程?文件编号：QFY-SOP-ZK-05051-01对灌装室、轧盖室操作室内外表、设备关键部位、人员的外表微生物取样后进展微生物检查。7.4.5.3合格标准：干净级别接触55mmcfu/碟5指手套，cfu/手套A级11B级55C级25D级507.4.5.3检查结果见附表9-?微生物监测统计报告?7.4.6操作室清场清洁：7.4.6.1验证工程：各操作室清场清洁7.4.6.2评估方法：在每批产品生产操作前，按照?干净区清洁标准操作规程?文件编号：QFY-SOP-SC-03023-01，检查各岗位操作间清场、清洁符合要求。7.4.6.3合格标准： 所

32、有相关房间内应无无关的任何物料与文件，地面干净，设备及干净区内各外表、送风口、回风口干净，无可见异物及生产遗留物，各种状态标识正确无误，有QA签发的清场合格证。7.4.6.4验证记录：见注射用重组人干扰素2b 100万IU/支批生产记录产品批号：20150501；20150502；20150503。7.4.7结果评估：评估人/日期：7.5公用介质：7.5.1注射用水：7.5.1.1目的：确认在产品验证期间所用的注射用水符合注射用水质量标准及GMP要求；7.5.1.2评估方法：审查并确认在工艺验证期间注射用水系统的运行记录和各使用点的水质监测结果。取样点取样位置检测工程WFI 203C级胶塞清洗

33、室胶塞清洗机TOC、细菌内毒素WFI 204C级配液室配液系统WFI 208C级铝盖清洗室铝盖清洗机WFI 209C级器具清洗室WFI 212冻干机房冻干机CIP清洗站WFI 213D级洗瓶室洗瓶机7.5.1.3合格标准：系统运行正常，各使用点的水质日常监测结果应符合?注射用水质量标准?文件编号：QFY-QS-YL.4003-201501。7.5.1.4验证记录：详见注射用水水系统运行日志、注射用水检验报告单。每批检查注射用水TOC、细菌内毒素数据记录在下附表11-?注射用水统计表?中，注射用水系统运行日志及注射用水检验报告单复印件附后。7.5.2纯蒸汽：7.5.2.1目的：确认在验证期间，灭

34、菌类设备及配液系统在蒸汽灭菌时，纯蒸汽的压力符合规定，纯蒸汽冷凝水细菌内毒素符合规定；7.5.2.2评估方法：检查KJQS-8ES型胶塞清洗灭菌枯燥机，KJSL-8ES型铝盖清洗灭菌枯燥机、脉动真空灭菌器、配液罐纯蒸汽压力是否符合规定。7.5.2.3评估标准：纯蒸汽压力0.10.2Mpa;纯蒸汽冷凝水细菌内毒素0.25EU/ml;7.5.2.4验证记录：验证数据记录在附表12-?纯蒸汽使用情况统计表?中。7.5.3结果评估：评估人/日期：7.6主要设备清洁、运行、维护：7.6.1目的：确认在产品验证期间，各主要设备的运行情况、清洁及维护情况符合要求；7.6.2评估方法：检查验证期间，各生产主要

35、设备的运行情况，设备使用后清洁按相应设备操作清洁保养规程进展清洁。7.6.3合格标准：运行状况良好、清洁状况及维护情况符合要求。7.6.4验证记录：将验证结果记录在附表13-?主要设备运行、清洁及维护情况统计表?中，主要设备的清洁记录和运行记录附后。7.6.5结果评估：评估人/日期：7.7原辅料、包装材料：7.7.1质量：7.7.1.1评估方法：检查注射用重组人干扰素2b 100万IU/支使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格遵守。7.7.1.2标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进展检验并符合质量标准要求。具体标准见：7.7

36、.2贮存条件：7.7.2.1评估方法：检查各种物料特别是原辅料、低硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖等的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。7.7.2.2标准：类别物料名称贮存条件存放位置原料重组人干扰素a2b原液2-8BCD-308w冰箱辅料人血白蛋白18-26原辅料暂存室甘露醇注射液磷酸氢二钠Na2HPO4磷酸二氢钠(NaH2PO4H2O)内包材低硼硅玻璃管制注射剂瓶2ml室温外请室冷冻枯燥注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞氯化、13-D218-26胶塞、铝盖暂存室抗生素瓶用铝塑组合盖137.7.3结果评估：评估人/日期：7.8除菌过滤器评估：7.

37、8.1评估方法： 使用前后按?过滤器完整性检测标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-03002-01测试生产过程中使用的各种0.22m过滤滤芯配制系统压缩空气过滤滤芯、洗瓶终端注射用水过滤滤芯、配制端药液过滤滤芯、灌装端药液过滤滤芯的完整性。7.8.2标准：过滤器完整性试验符合标准要求。工程标准压缩空气过滤滤芯完整性36Psi压力下，水侵入小于0.16ml/min注射用水过滤滤芯完整性0.22m滤芯起泡点压力应 3447mbar药液除菌过滤滤芯气泡点压力0.22m生产前、后3447mbar7.8.3验证结果记录于附表14-?滤芯情况统计表?中：7.8.4结果评估：评估人/日期：7.9工

38、艺类文件：7.9.1工艺文件的正确性：7.9.1.1评估方法：核对生产指令、工艺规程是否是现行批准文件，已正确签发。7.9.1.2标准：是现行批准文件，已正确签发。7.9.2生产指令的正确性：7.9.2.1评估方法：审核生产指令、工艺规程的内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。7.9.2.2标准：指令正确，不易引起误操作。7.9.3结果评估：评估人/日期：7.10各生产工序工艺验证：7.10.1理瓶工艺变量：7.10.1.1评价工程：评价理瓶过程是否符合工艺要求规定。7.10.1.2评价方法： 按?西林瓶清洗灭菌岗位标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-02004-01，?

39、注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产工艺规程?QFY-GY-IFN-002-01，根据批生产指令核对低硼硅玻璃管制注射剂瓶批号、规格、代码、数量，将领取的低硼硅玻璃管制注射剂瓶拆包，将每盘外表擦拭干净，是否破损，剔除破瓶后，放入转移小车，推进物料缓冲间，转交至西林瓶清洗灭菌岗位。7.10.1.3合格标准：低硼硅玻璃管制注射剂瓶批号、规格、代码、数量与?生产领料单?一致；7.10.1.4验证记录：验证数据记录于附表15-?理瓶工艺变量确认统计表?中，批生产记录附后：7.10.1.5结果评估：评估人/日期：7.10.2洗瓶工艺变量：7.10.2.1目的：评估KQCL20/5型立式超声波立式

40、清洗机同时开机台洗瓶循环水压力、循环水温度、注射用水压力、注射用水可见异物、压缩空气压力，低硼硅玻璃管制注射剂瓶清洗效果，清洗破损率，确认洗瓶工艺符合要求。7.10.2.2评估方法：所用生产设备：立式超声波清洗机、设备型号：KQCL20/5、设备编码：QFY-DGZJ-020-00。按?KQCL20/5型立式超声波清洗机使用、维护保养标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SB-02010-01及?西林瓶清洗灭菌岗位标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-02004-01进展操作，每隔30min检查KQCL20/5型立式洗瓶机循环水压力、循环水温度、注射用水压力、压缩空气压力，清洗效果符

41、合工艺要求。可见异物检查：每隔30min取注射用水检查可见异物、取各台KQCL20/5立式超声波洗瓶机清洗后的低硼硅玻璃管制注射剂瓶10瓶每组为10瓶，按?可见异物检查法标准操作规程?QFY-SOP-LH.024-2015(01)检查，应符合规定。7.10.2.3标准：工程名称标准超声波输出能量W300600W循环水电导率s/cm 255.1s/cm清洗槽水温4060循环水压力Mpa0.200.60Mpa注射用水压力Mpa0.200.60Mpa压缩空气压力Mpa0.350.65Mpa西林瓶的清洁度检查每30min抽检10支清洗后的低硼硅玻璃管制注射剂瓶,放入装有经0.22m滤过检测澄明度合格的

42、200ml注射用水的平底烧瓶中，检查低硼硅玻璃管制注射剂瓶的澄明度，不得有可见异物及微细可见异物。西林瓶残留水份检查每30min抽检10支瓶，倒置记时，残留水应在15秒内不得超过1滴7.10.2.4验证记录：KQCL20/5立式洗瓶机验证数据分别记录于附表16-洗瓶工艺变量确认统计表，批生产记录附后。7.10.2.5结果评估：评估人/日期：7.10.3低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量：7.10.3.1 目的： 评估KSZ620/75B型隧道式灭菌枯燥机运行与工艺要求一致，到达灭菌效果及灭菌后使用时限。7.10.3.2评估方法：所用生产设备：隧道式灭菌枯燥机、设备型号：KSZ620/75B型、

43、设备编码：QFY-DGZJ-021-00。按?KSZ620/75B型隧道式灭菌枯燥机使用、维护保养标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SB-02011-01及?西林瓶清洗灭菌岗位标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-02004-01进展灭菌，记录低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌的工艺过程，包括各段高效过滤器上下压差、灭菌温度、灭菌时间、网带频率、灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶可见异物、细菌内毒素、无菌。可见异物检查：灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶每隔30分钟抽取20瓶检查低硼硅玻璃管制注射剂瓶可见异物，按?可见异物检查法标准检验规程 文件编号：QFY-SOP-LH.024-2015(01)检

44、查，应符合规定。细菌内毒素检测：取灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶10瓶送中心化验室检查细菌内毒素。取灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶30瓶暴露放置于灌装A级区，分别于12h、13h、14h各取10瓶送中心化验室检查细菌内毒素。无菌：取灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶20瓶送中心化验室检查无菌。取灭菌后低硼硅玻璃管制注射剂瓶60瓶暴露放置于灌装A级区，分别于12h、13h、14h各取20瓶送中心化验室检查无菌。7.10.3.3标准：工程标准灭菌段温度305-335灭菌段温度305-335灭菌段温度305-335灭菌段温度305-335冷却段温度60网带频率mm/min180mm/min预热段与洗瓶间压差P

45、a1-15Pa灭菌段与洗瓶间压差Pa1-15Pa冷却段与洗瓶间压差Pa1-15Pa高效过滤器上、下压差预热段120-360Pa灭菌段120-360Pa灭菌段120-360Pa灭菌段120-360Pa灭菌段120-360Pa冷却段80-250Pa冷却段80-250Pa可见异物按?可见异物检查法标准检验规程 文件编号：QFY-SOP-LH.024-2015(01)检查，应符合规定细菌内毒素0.25Eu/ml无菌性无菌应合格7.10.3.4验证记录：验证数据记录于附表17-?低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量确认统计表?中，批生产记录附后。7.10.3.5结果评估：评估人/日期：7.10.4注射用冷

46、冻枯燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺变量：7.10.4.1目的： 评估注射用冷冻枯燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺效果稳定，确认按批准的文件要求清洗灭菌能够到达质量标准的要求。7.10.4.2评估方法：所用生产设备：设备名称: 全自动湿法气冲式胶塞清洗机、设备型号：KJQS-8ES、设备编码：QFY-DGZJ-035-00。丁基胶塞灭菌温度、灭菌时间、灭菌后丁基胶塞可见异物、灭菌后丁基胶塞细菌内毒素、灭菌后丁基胶塞无菌。胶塞可见异物检查：按?KJQS-8ES全自动湿法气冲式胶塞清洗机使用、维护保养标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SB-02012-01、?胶塞清洗灭菌岗位标准操作

47、规程?文件编码：QFY-SOP-SC-02005-01进展清洗灭菌，每柜取灭菌后的丁基胶塞按照?可见异物检查法标准检验规程?文件编号：QFY-SOP-LH.024-2015(01)检查，应符合规定。细菌内毒素检测：取灭菌后丁基胶塞10个送中心化验室检查细菌内毒素。 取灭菌后丁基胶塞30个暴露放置于灌装A级区，分别于 24h、25h、26h各取10个送中心化验室检查细菌内毒素。无菌：取灭菌后丁基胶塞20个送中心化验室检查无菌。取灭菌后丁基胶塞 60个暴露放置于灌装A级区，分别于24h、25h、26h各取20个送中 心化验室检查无菌。7.10.4.3标准：注射用冷冻枯燥无菌粉末用卤化丁基胶塞数量与

48、生产指令一致；工程标准灭菌温度121-123灭菌压力0.100Mpa-0.125Mpa灭菌时间30分钟到达灭菌温度开场计时灭菌后注射用冷冻枯燥无菌粉末用卤化丁基胶塞可见异物应符合规定细菌内毒素0.25Eu/ml无菌按?无菌检查法标准检验规程?文件编号：QFY-SOP-SW.015-2015(01)应符合规定。7.10.4.4验证记录：验证数据记录于附表18-?注射用冷冻枯燥无菌粉末用卤化丁基胶塞清洗灭菌工艺变量确认统计表?中，批生产记录附后：7.10.4.5结果评估：评估人/日期：7.10.5 干净服清洗灭菌工艺变量：7.10.5.1目的： 评估B级区干净服清洗灭菌效果，确认按批准的工艺规程清

49、洗灭菌能够到达质量标准的要求。7.10.5.2评估方法：所用生产设备：脉动真空灭菌器。设备型号：XG1.DTE-0.6。设备编码：QFY-DGZJ-031-00。记录B级区干净服清洗灭菌的工艺条件，包括温度、时间等。按?干净区B级区干净服接收、洗涤、灭菌及发放标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-03025-01、?XGI.DTE-0.6脉动真空灭菌器使用、维护保养标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SB-02020-01操作，检查清洗灭菌后的B级区干净服干净度，自动灭菌记录附后。7.10.5.3标准：工程标准灭菌温度121-124灭菌时间30分钟到达灭菌温度开场计时 F0值30B

50、级区干净服的干净度清洁、枯燥、整理存放位置B级有效期24小时7.10.5.4验证记录：验证数据记录于下表中，自动打印记录附后：见附表19-?干净服清洗灭菌工艺变量确认表?；7.10.5.5结果评估：评估人/日期：7.10.6物料转移工艺变量：7.10.6.1物料转移操作规程的标准性：7.10.6.1.1评估方法：由QA监视生产操作人员的原辅料转移过程。7.10.6.1.2标准：严格按照规定的方法转移原辅料，其操作方式可以防止污染原辅料。7.10.6.2污染水平检测：7.10.6.2.1评估方法：在原辅料称量、转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。7.10.6.2.2标准：

51、沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。干净度级别沉降菌90mmcfu /4小时A级1C级507.10.6.2.3结果评估：通过检测原辅称量过程中沉降菌数，判断物料转移是否符合要求。7.10.6.2.4验证记录：验证数据记录于附表20-?原辅料称量过程统计表?中：7.10.6.5结果评估：评估人/日期：7.10.7配制工艺变量：7.10.7.1称量：7.10.7.1.1评价工程：称量仪器校准、物料信息、双人复核。7.10.7.1.2合格标准：称量仪器校准：应在检定的有效期内，并有检定合格证。物料信息：所有物料名称、规格、数量、批号、检验单号应与批生产指令一致。双人复核：称量过程严格执行一人操作，一

52、人复核。7.10.7.1.3 验证记录：验证数据记录于下表21、表22中：附表21-?称量仪器的校验确认表?；附表22-?称量过程统计表?7.10.7.2药液配制和过滤：7.10.7.2.1目的：评估配制工艺的稳定性，确认按批准的相关SOP配制能够到达质量标准的要求。药液配制开场至除菌过滤完毕时限确认，药液混合均匀时间确认。7.10.7.2.2评估方法：7.10.7.2.2.1所用生产设备：设备名称：浓配罐、稀配罐、药液储罐。设备型号：PLS-300L。7.10.7.2.2.2按?配剂岗位标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-02010-01操作。7.10.7.2.2.3投料时，检查原

53、辅料完全溶解条件：记录原辅料参加后完全溶解所需的搅拌时间、搅拌桨转速、药液pH值。分别在搅拌5分钟，10分钟,15分钟在罐口与罐底取样送化验室检测活性、pH值，确认药液混合均匀时间。7.10.7.2.2.4配制开场取未过滤药液200ml标记样品A，送中心化验室检查药液过滤前微生物限度方法：0.22m滤膜过滤100ml，滤膜于营养琼脂平板上3035培养3天、玫瑰红钠琼脂平板2323培养5天、性状、pH值、细菌内毒素、活性、密度； 配制开场后6小时、8小时取未过滤药液200ml分别标记样品B、样品C，送中心化验室检查微生物限度方法：0.22m滤膜过滤100ml，滤膜于营养琼脂平板上3035培养3天

54、、玫瑰红钠琼脂平板2323培养5天、性状、pH值、活性、细菌内毒素，除菌过滤开场取过滤药液200ml标记样品D，送中心化验室检查药液过滤后无菌、性状、pH值、细菌内毒素、活性、密度。除菌过滤开场后8小时、10小时取过滤药液200ml分别标记样品E、F，送中心化验室检查药液无菌性、性状、pH值、可见异物、细菌内毒素、活性。样品名称检验工程样品A(配制开场至滤前药液)微生物限度、性状、pH值、细菌内毒素、活性、密度样品B配制开场至滤前药液间隔6h微生物限度、性状、pH值、细菌内毒素、活性样品C配制开场至滤前药液间隔8h样品D除菌过滤开场药液无菌性、性状、pH值、细菌内毒素、活性、密度、可见异物样品

55、E除菌过滤开场后8h药液无菌性、性状、pH值、细菌内毒素、活性、可见异物样品F除菌过滤开场后10h灭菌后缓冲盐细菌内毒素0.25EU/ml7.10.7.2.3标准：工程名称承受标准注射用水可见异物应符合规定预搅拌转速选择120r/min预搅拌时间10分钟搅拌转速选择150r/min搅拌时间10分钟药液温度30药液除菌过滤压力0.15Mpa药液从配制开场至除菌过滤完毕时间间隔6小时内。微生物限度标准：微生物数5cfu/50ml。药液活性：标示量80%-150%0.80106IU/ml-1.50106IU/ml性状、pH值、可见异物、符合中间产品质量标准。7.10.7.2.4验证记录：验证数据记录

56、于表23、表24、表25、中，详见批生产记录：附表23-?配制过程考察统计表?；附表24-?配制开场到到除菌过滤完毕时限检查结果?附表25-?中间产品检查结果统计表?7.10.5.3结果评估：评估人/日期：7.10.8灌装工艺变量：7.10.8.1评价工程：首次排液排液量为500ml，检查除菌药液无菌性及活性、药液可见异物检查、灌装装量及加塞质量、药液除菌过滤开场至灌装完毕时限确认。7.10.8.2评估方法：A、所用生产设备：灌装加塞机，型号：KGSL12设备编号：QFY-DGZJ-022-00。B、所用计量仪器名称、型号、设备编号及校验情况。C、除菌过滤后的药液无菌性及活性。D、按?灌装岗位

57、标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-02011-01操作，生产过程中分别检查灌装中间产品的可见异物、装量及加塞质量、药液从除菌过滤开场到灌装完毕的时限。7.10.8.3合格标准：在线称重：应在检定的有效期内，并有检定合格证。排液500ml后的药液无菌性：无菌合格。同样品D排液500ml后的药液活性：标示量80%-150%0.80106IU/ml-1.50106IU/ml同样品D可见异物：在灌装过程中每30分钟取灌装加塞机各针头一支，按?可见异物检查法标准检验规程?QFY-SOP-LH.024-2015(01)检查可见异物应符合规定。装量计算公式：调整装量为1.0ml称重：1.01g，

58、密度为1.0096g/ml，装量范围：1.010.02g。装量及加塞质量：在灌装过程中每30分钟取灌装加塞机各针头一支，检查装量应为指定装量的1.010.02g，半加塞进入瓶口23mm，加塞合格率99%。批生产记录附后。药液存放时间：药液从灌装开场到冻干开场时间不得过6h。验证方法：开场灌装时，取200瓶药液存放时间6h、7h时，各取100瓶检测药液中间产品质量，性状：淡黄色的澄明液体；pH值：6.707.30；可见异物：应符合规定；无菌应合格。7.10.8.4验证记录：附表26-?药液除菌过滤开场至灌装完毕时限确认结果表?附表27-?灌装药液可见异物、灌装装量及加塞质量检查记录?7.10.8

59、.5结果评估：评估人/日期：7.10.9冷冻枯燥工艺变量：7.10.9.1目的：评估冻干工艺参数符合产品质量要求。7.10.9.2评估方法：所用生产设备：冷冻枯燥机、设备型号：Lyo-20sip，cip、设备编码QFY-DGZJ-025-00。操作人员严格按照?冻干岗位标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SC-02013-01及?LYO-20(CIP、SIP)型药用真空冷冻枯燥机使用、维护保养标准操作规程?文件编码：QFY-SOP-SB-02032-01操作对制品预冻设置温度，预冻时间；真空度；冷阱温度；一次枯燥温度；一次枯燥时间；二次枯燥设置温度；二次枯燥时间等参数进展检查，核对设备自动

60、记录；冻干后根据制品成型、压塞合格率、制品枯燥失重，确定冻干工艺是否符合规定。7.10.9.3标准：工程名称可承受标准从室温冻至-3770min板层预冻10后制品入箱，设定制冷时间1min，冻干机快速降温-37保温120min开场抽真空30min真空度：0.2-0.3mbar从-37到-960min-9保温10min从-9到14533min14保温1 min从14到3730min37保温240min压升试验3次25min压升试验判断终点min内压升0.02mbar以下，第一次压升试验完毕后，间隔10min后做第二次压升试验。一次枯燥：开场抽真空，抽真空时间为30min，开场一次升华，控制导热油