神经系统遗传性疾病

1、关于神经系统遗传性疾病第一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月本章重点1. 神经系统遗传性疾病(遗传方式)分类, 诊断步骤2. 脊髓小脑性共济失调的共有症状&各亚型特征性症状3. Friedreich型共济失调的主要临床表现4. 脊髓小脑性共济失调的主要临床表现5. 腓骨肌萎缩症的主要临床表现6. 线粒体肌病&线粒体脑肌病的概念7. 简述线粒体脑肌病的分型&病理特征8. 神经皮肤综合征主要包括哪些疾病9. 神经纤维瘤病的分型&诊断标准第二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月第一节 概述第三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物

2、质 数量结构&功能改变, 发育个体出现神经系统 功能缺损表现概念 非遗传性 与胎儿在母体受到风疹病毒感染, 引起先天性心 脏病不同 与环境因子引起家族性疾病不同 (如家族性甲状腺功能减退症)第四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 出生后-半乳糖血症&先天愚型 婴儿期-婴儿型脊肌萎缩症 儿童期-假肥大型肌营养不良 少年期-肝豆状核变性少年型脊肌萎缩症 青年期-腓骨肌萎缩症 成年期-强直性肌营养不良 成年后期-遗传性共济失调 老年期-橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状 概念神经系统遗传病可在不同时期发病第五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月已发现人类遗

3、传性疾病7 004种半数以上累及神经系统流行病学我国神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常见遗传代谢性疾病种类多发病率低第六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 许多神经系统遗传病病因&发病机制未明 致残致畸致愚率高, 危害极大, 治疗困难流行病学 近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3109个核酸排序 随着神经系统遗传病基因定位克隆基因产物&基 因诊断治疗的突破, 将推动神经遗传学发展第七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月神经系统遗传病分为四大类1. 单基因遗传病 分类 单个基因发生碱基替代插入缺失重复动态

4、突变 引起的疾病 常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传遗传方式第八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 肝豆状核变性 13q14.3-q21.1染色体 ATP7B基因突变所致 (编码铜转运ATP酶多肽) 导致铜代谢性障碍分类常见的单基因遗传病 假肥大型肌营养不良 脊髓小脑性共济失调 腓骨肌萎缩症 肝豆状核变性 植烷酸贮积病(Refsum病) 植烷酸-CoA-羟化酶基因 突变所致 神经系统遗传病分为四大类1. 单基因遗传病 第九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 一个以上基因突变的累加效应, 与环境因素相 互作用所致分类 癫痫偏头痛脑动脉硬化症

5、等 常见的神经系统多基因遗传病 神经系统遗传病分为四大类2. 多基因遗传病 第十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 线粒体DNA突变所致, 为母系遗传分类3. 线粒体遗传病 线粒体肌病 线粒体脑肌病神经系统遗传病分为四大类第十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 染色体数目&结构异常所致分类4. 染色体病 先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体)神经系统遗传病分为四大类第十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状智能发育不全痴呆&行为异常语言障碍痫性发作&眼球震颤不自主运动共济失调&行动笨拙瘫痪肌张力

6、增高肌萎缩&感觉异常面容异常五官畸形脊柱裂&弓形足指趾畸形皮肤毛发异常&肝脾肿大症状体征&诊断 共同性症状&体征第十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月(2) 特征性症状&体征肝豆状核变性-K-F环黑矇性痴呆-眼底樱桃红斑共济失调毛细血管扩张症-结合膜毛细血管扩张结节性硬化症-面部血管纤维瘤 1. 神经系统遗传病症状体征多样症状体征&诊断第十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 根据病史症状体征常规辅助检查等 遗传学诊断可提供重要证据 系谱分析 染色体检查 DNA分析2. 神经系统遗传病诊断症状体征&诊断第十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 是否为遗传病

7、? 为单基因多基因线粒体遗传病? 根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病 (1) 搜集临床资料(2) 系谱分析 发病年龄性别 独特的症状&体征, 如K-F环眼底樱桃红斑 皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等 2. 神经系统遗传病诊断症状体征&诊断第十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 假肥大型肌营养不良: 血清肌酸激酶 肝豆状核变性: 血清铜铜蓝蛋白(CP)水平, 尿铜排泄 遗传性肌阵挛性癫痫: EEG & EMG特征 结节性硬化症脊髓小脑性共济失调OPCA: 头部MRI 腓骨肌萎缩症: 神经活检等(3) 常规辅助检查 (生化电生理影像学病理)2. 神经系统遗传病诊断症状体征&诊断

8、第十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月(4) 遗传物质&基因产物检测1) 染色体检查: 数目异常&结构畸变 染色体&66)SCA12PPP2R2B蛋白磷酸酯酶2 (Ppase2)，调节亚单位B，型5q31-q33(n=2942, P47)SCA13SCA13不明13q13.3儿童发病, 共济失调&精神发育迟滞SCA17TBPTATA连接蛋白6q27SCA191p21-q21SCA217q21.3第二十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)综合征及特征常染色体显性小脑性共济失调(ADCA )(共济失调、构音障碍，伴眼肌麻痹或锥体外系体征和视网

9、膜变性)SCA7SCA7Ataxin-73p11-12 (CAG, n36, P37)30(婴儿60)岁发病纯常染色体显性小脑性共济失调 (ADCA )(共济失调、构音障碍，有时可伴轻度锥体束征) SCA5SCA5不明11p12 (不明)30(1068)岁发病SCA6CACNL1A4P/Q型电压门控钙通道，1A亚单位同型异构体19p13(CAG, n20, P=2129)48(2475)岁发病SCA10SCA10Ataxin-1022q13 (为五核苷酸重复序列ATTCTn)SCA11SCA11不明15q14 (不明)SCA14SCA14不明19q13.4 (不明)SCA15SCA15不明(不

10、明)SCA16SCA16不明8q22.1 (不明)(n为正常的三核苷酸重复序列次数，P为病人的重复序列次数)表18-1(续) 遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征第二十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月一、Friedreich型共济失调Friedreich Ataxia第三十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia)独特的临床特征 儿童期发病, 肢体进行性共济失调 伴锥体束征发音困难深感觉异常脊柱侧突 弓形足&心脏损害等 Friedreich(1863)首先报道 常染色体隐性遗传 人群患病率2/

11、10万 近亲结婚发病率5.6%28%第三十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 形成异常螺旋结构可抑制基因转录 FRDA基因产物frataxin蛋白存在于脊髓骨骼肌 心脏&肝脏细胞线粒体内膜, 导致线粒体功能 障碍发病病因 9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因 非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增 正常GAA重复扩增66次重复 临床表现4. 辅助检查 第三十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 诊断 儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调 下肢振动觉位置觉消失 腱反射消失诊断&鉴别诊断 构音障碍 脊柱侧凸弓形足 心肌病 MRI-脊髓萎缩 F

12、RDA基因GAA异常扩增 诊断标准 确诊标准第三十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 鉴别诊断 腓骨肌萎缩症: 遗传性周围神经病 也可出现弓形足诊断&鉴别诊断多发性硬化有缓解-复发病史, CNS多数病变体征第三十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断维生素E缺乏可引起共济失调 应查血清维生素E水平共济失调-毛细血管扩张症 儿童期起病 小脑性共济失调 特征性结合膜毛细血管扩张 第四十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月治疗 Friedreich型共济失调(FRDA)无特效治疗 轻症可支持疗法&功能训练 矫形(肌腱切断)术可纠正足

13、畸形第四十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 5年内不能独立行走 1020年卧床不起 平均患病期约25年 平均死亡年龄约35岁 心肌病是常见死因预后第四十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月二、脊髓小脑性共济失调Spinocerebellar Ataxia, SCA第四十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月二、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia, SCA) 遗传性共济失调的主要类型 成年期发病 常染色体显性遗传 共济失调 遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重 包括SCA1-21 本病共同特征第四十四张，PPT共一百五十八页

14、，创作于2022年6月 Harding根据是否伴 眼肌麻痹 锥体外系症状 视网膜色素变性 分为三型：ADCA型型型(表18-1) 为临床&基因诊断提供线索 SCA发病与种族有关 SCA1-2 意大利英国多见 SCA3 中国德国葡萄牙常见脊髓小脑性共济失调(SCA)第四十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月病因&发病机制 特征性基因缺陷 CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道常染色体显性遗传, 具有遗传异质性该通道位于功能不明蛋白(ataxins)& 神经末梢P/Q型钙通道1A亚单位上脊髓小脑性共济失调(SCA)第四十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月CTG三核苷酸(S

15、CA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增其他突变扩增片断大小与疾病严重性有关发病年龄愈小, 病情愈重病因&发病机制第四十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月病因&发病机制 影响细胞核的功能 SCAs基因突变改变蛋白性质第四十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月病因&发病机制 SCA亚型基因位于不同的染色体该蛋白位于细胞核CAG突变在8号外显子扩增拷贝数4083(正常为638) SCA1基因-染色体6q22-23基因组跨度450KbcDNA长11Kb, 含9个外显子编码816个氨基酸残基的ataxia-1蛋白第四十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年

16、6月 基因位于14q24.3-32, 至少含4个外显子, 编码960个 氨基酸残基的ataxia-3蛋白 CAG突变位于4号外显子, 扩增拷贝数6189 (正常1241)病因&发病机制 SCA基因突变机制相同 各亚型表现雷同, 但有差异 伴眼肌麻痹视网膜色素变性 除多聚谷氨酰胺毒性作用, 其他因素可能参与发病 SCA3(MJD)-我国最常见SCA亚型第五十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 各亚型特点 SCA1-小脑脑干神经元丢失 脊髓小脑束&后索受损 黑质基底节脊髓前角细胞很少受累 SCA2-下橄榄核脑桥小脑损害重 SCA3-脑桥脊髓小脑束损害 SCA7-视网膜神经细胞变性 病理

17、 SCA共同病理改变-小脑脑干脊髓变性&萎缩脊髓小脑性共济失调(SCA)第五十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病 各亚型症状相似, 交替重叠 SCA典型表现遗传早现现象-同一家系发病 年龄逐代提前, 症状逐代加重 SCA临床表现要点提示第五十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 走路摇晃突然跌倒讲话含糊不清 双手笨拙意向性震颤眼球震颤 痴呆远端肌萎缩临床表现1. SCA共同症状体征 3040岁隐袭起病缓慢进展, 也有儿童期& 70岁起病肌张力障碍腱反射亢进病理征痉挛步态音叉振动觉&本体觉丧失 通常起病后1020年不能行走 首发症

18、状检查第五十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月眼肌麻痹, 上视不能临床表现2. 各亚型特点 上肢腱反射减弱消失 眼球慢扫视运动明显 肌萎缩面肌&舌肌纤颤 眼睑退缩形成凸眼发音困难 纯小脑征 &癫痫发作进展极慢, 症状轻 早期大腿肌痉挛 下视震颤复视 位置性眩晕 视力减退&丧失 视网膜色素变性心脏损害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA8第五十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月辅助检查2. PCR分析可确诊SCA&区分亚型 外周血WBC检测基因CAG扩增 发现基因缺陷 图18-1 CT显示脊髓小脑性共济失调患者小脑&脑干萎缩1. CT&MR

19、I-小脑明显萎缩 或见脑干萎缩(图18-1) 脑干诱发电位-可异常 EMG-周围神经损害 CSF-正常 脊髓小脑性共济失调(SCA)第五十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 诊断 临床确诊 根据典型共同症状 (共济失调构音障碍锥体束征) 伴眼肌麻痹锥体外系症状 视网膜色素变性 MRI-小脑脑干萎缩 排除累及小脑&脑干变性病诊断&鉴别诊断仅根据各亚型特征性症状体征确诊不准确(SCA7除外)用PCR基因诊断判定亚型&CAG扩增次数脊髓小脑性共济失调(SCA)第五十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 鉴别诊断 不典型病例需与多发性硬化&CJD引起的 共济失调鉴别诊

20、断&鉴别诊断脊髓小脑性共济失调(SCA)第五十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月治疗本病无特异疗法对症治疗, 缓解症状药物 左旋多巴-缓解强直 毒扁豆碱&胞二磷胆碱 促进乙酰胆碱合成 氯苯胺丁酸(baclofen)-减轻痉挛 金刚烷胺-改善共济失调 氯硝安定-共济失调伴肌阵挛 可试用ATP辅酶A肌苷V.B族手术治疗: 视丘毁损术康复训练物理治疗 &辅助行走器械遗传咨询 脊髓小脑性共济失调(SCA)第五十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月第三节 腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-Tooth Disease第五十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 根

21、据基因定位 CMT1型分1A, 1B, 1C三个亚型 CMT2型分2A, 2B, 2C, 2D, 2E五个亚型 (CMT1A型最常见) 一组临床表型相同的遗传异质性疾病CharcotMarie & Tooth(1886)首先报道遗传性周围神经病最常见类型, 发病率1/2 500 根据神经传导速度(NCV)分为 脱髓鞘(CMT1)型(NCV38cm/s) 神经元(CMT2)型(NCV正常)概念第六十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传可有散发病例 CMT1A 致病基因: 17p11.2-12, 编码周围神经髓鞘蛋白 22(PMP22) PMP22基

22、因重复突变过度表达PMP22蛋白 增加 PMP22基因点突变异常PMP22蛋白致病病因&发病机制第六十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 CMT2型 CMT2A基因-1p35-36 CMT2B-3q13-22 CMT2C-5q CMT2D-7p14 CMT2E-8p21CMT也有X-连锁显性(CMTX)&常染色体隐性(CMT4) 病因&发病机制CMT1型CMT2型-常染色体显性遗传可有散发病例第六十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 CMT 1型 神经纤维对称性节段性脱髓鞘, 部分髓鞘再生, Schwann细胞增生“洋葱头”样结构运动感觉 NCV周围神经轴索&髓鞘受

23、累, 远端重于近端病理第六十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月CMT 2型轴突变性不损伤感觉神经元MCV, SCV改变不明显肌肉簇状萎缩 病理第六十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 病程缓慢, 病情长期稳定 部分病人虽有基因突变 但不出现肌无力肌萎缩 仅有弓形足NCV, 甚至 无临床症状 1. CMT 1(脱髓鞘)型 10岁以内发病慢性进展性病程 周围神经对称进行性变性足&下肢远端肌无力 肌萎缩 数字X线(CX)检查: 内翻马蹄足&爪形足畸形 数月数年波及手肌前臂肌, 伴不伴感觉缺失 常伴脊柱侧弯垂足跨阈步态临床表现第六十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022

24、年6月 深浅感觉减退, 手套袜子样分布 自主神经功能障碍&营养障碍 半数病例可触及神经变粗 脑神经通常不受累 检查 小腿&大腿下1/3肌萎缩 形似“鹤腿”倒立香槟酒瓶 手肌萎缩爪形手 腱反射减低消失临床表现第六十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 CSF-Pr正常轻度增高 运动NCV 38m/s以下(正常50m/s) 肌活检-神经源性肌萎缩 神经活检-周围神经脱髓鞘& Schwann细胞增生“洋葱头”样结构 临床表现第六十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 症状&部位类似CMT 1型 程度较轻临床表现2. CMT 2(轴索)型 发病晚 成年始出现肌萎缩 运动NCV正

25、常 CSF-Pr正常轻度增高 神经活检-轴突变性第六十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 诊断 常有家族史 儿童&青春期缓慢进展的对称性双下肢肌无力, “鹤腿”垂足弓形足&脊柱侧弯 腱反射减弱&消失 伴感觉障碍 运动NCV 神经活检 脱髓鞘& Schwann细胞增生 检测PMP22基因重复诊断&鉴别诊断第六十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 CMT1型 约12岁发病 MCV显著 基因诊断17号染色体短臂(17p11.2-12)1.5Mb长片段 (包含PMP22基因重复)或PMP22基因点突变(1A) CMT2型 约25岁发病 MCV正常 1号染色体短臂(1p3

26、5-36)基因突变(2A)1. 诊断 诊断&鉴别诊断第七十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 鉴别诊断 远端型肌营养不良 四肢远端逐渐向上发展的肌无力&肌萎缩 成年起病 肌源性损害EMG MCV正常 远端型脊肌萎缩症 肌萎缩分布&病程颇似CMT2 EMG证实前角损害诊断&鉴别诊断第七十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 儿童期起病, 缓慢进展 腓骨肌萎缩弓形足脊柱侧凸 四肢腱反射减弱&消失 MCV 共济失调(站立不稳步态蹒跚手震颤) 遗传性共济失调伴肌萎缩 (hereditary ataxia with muscular atrophy) 又称Roussy-Lvy

27、综合征2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断第七十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 进展相对较快 CSF-Pr 泼尼松治疗有效 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病2. 鉴别诊断 诊断&鉴别诊断第七十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 预防-基因诊断确定先证者基因型 胎儿绒毛羊水脐带血分析胎儿基因型 产前诊断&终止妊娠 治疗&预防 本病无特殊疗法, 对症&支持疗法 垂足&足畸形-穿矫型鞋 病程进展缓慢, 大多数患者存活数十年第七十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月第四节 线粒体病Mitochondrial Disorders第七十五张，PPT共一百五十八页，创作于

28、2022年6月线粒体病(Mitochondrial disorders) 遗传缺损 线粒体代谢酶缺陷 ATP合成障碍&能量来源不足 导致的一组异质性病变概念第七十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDNA)全长序列 Holt(1988)首次在线粒体病患者发现mtDNA缺失, 证实 mtDNA突变是人类疾病的重要病因 建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念 Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病 生化研究证实, 氧化磷酸化脱偶联引起概念第七十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月根据线粒体病变部位不同分为：

29、概念线粒体脑病: 病变主要侵犯CNS线粒体脑肌病: 病变侵犯骨骼肌& CNS线粒体肌病: 线粒体病变主要侵犯骨骼肌第七十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 人类mtDNA-长16 569bp的环状双链分子 分轻链&重链, 含37个基因 编码呼吸链&能量代谢有关蛋白线粒体细胞内细胞器提供能量 mtDNA缺失&点突变 线粒体氧化代谢必需的酶&载体发生障碍 糖原&脂肪酸不能进入线粒体利用&产生足够ATP 能量代谢障碍复杂临床症状 病因&发病机制第七十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 受精卵线粒体均来自卵子 线粒体病是母系遗传方式, 与孟德尔遗传不同, 与常染色体遗传病类

30、似 但每代发病个体多于常染色体遗传病 母亲将mtDNA传递给子代 只有女儿可将mtDNA传递给下一代 因每个细胞的mtDNA有多重拷贝 线粒体编码基因表现型与细胞内突变型&野生型 mtDNA相对比例有关 只有突变型达到某一阈值, 患者才出现症状 病因&发病机制第八十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月病理 光镜: 异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维 (ragged red fiber, RRF) 电镜: 大量异常线粒体糖原& 脂滴堆积线粒体嵴排列紊乱 MGT染色 肌肉冰冻切片改良的Gomori三色染色活检第八十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 多在20岁起病, 也有儿童&中

31、年起病, 男女均受累1. 线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 临床特征 骨骼肌极度不耐疲劳 轻度活动即感疲乏 伴肌肉酸痛&压痛 肌萎缩少见 易误诊 多发性肌炎 重症肌无力 进行性肌营养不良临床表现第八十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 多在儿童期起病 首发症状-眼睑下垂, 缓慢进展为全眼外肌瘫痪 双侧对称受累眼球运动障碍复视不常见 部分病人咽肌&四肢肌无力 (1) 慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO)临床表现第八十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 20岁前起病

32、, 进展较快 表现CPEO &视网膜色素变性 常伴心脏传导阻滞小脑性共济失调CSF-Pr 神经性耳聋&智能减退(2) Kearns-Sayre综合征(KSS)2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)临床表现第八十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 40岁前起病, 儿童期发病较多 突发卒中样发作(偏瘫偏盲皮质盲) 反复癫痫发作偏头痛&呕吐 CTMRI-枕叶脑软化灶, 与主要脑血管分布不一致 常见脑萎缩脑室扩大&基底节钙化 血&CSF乳酸2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)(3) 线粒体脑肌病

33、伴高乳酸血症&卒中样发作 (MELAS)综合征临床表现第八十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)(4) 肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维 (MERRF)综合征 多在儿童期发病 肌阵挛性癫痫小脑性共济失调四肢近端无力 可伴多发性对称性脂肪瘤 临床表现第八十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月临床表现3. 线粒体脑病(mitochondrial encephalopathy) 包括: Leber遗传性视神经病(LHON) 亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病) Alpers病 Menkes病 第

34、八十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 血乳酸丙酮酸最小运动量试验: 约80%的病人运动后10min, 血乳酸&丙酮酸 仍不能恢复正常(+) 线粒体脑肌病患者CSF乳酸也1. 血生化检查 线粒体呼吸链复合酶活性辅助检查第八十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月可为肌源性 神经源性损害辅助检查2. 肌肉冰冻切片3. CTMRI检查4. EMG检查白质脑病基底节钙化脑软化脑萎缩脑室扩大等 Gomori染色活检: 肌细胞内线粒体堆积 RRF&糖原脂肪增多第八十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 CPEO & KSS mtDNA片断缺失, 可能发生在卵子或胚胎形

35、成期辅助检查5. mtDNA分析 80%的MELAS-mtDNA tRNA基因3243点突变 MERRF综合征-tRNA基因位点8344点突变 第九十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 四肢近端极度疲劳身体矮小神经性耳聋等 伴各亚型临床特征 血乳酸丙酮酸 肌活检发现RRF mtDNA缺失点突变 1. 诊断 诊断&鉴别诊断第九十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 鉴别诊断 多发性肌炎 重症肌无力 周期性瘫痪 眼咽型进行性肌营养不良诊断&鉴别诊断第九十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 目前无特效治疗 可给予ATP, 辅酶Q10, 大量B族维生素等 丙酮

36、酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白高碳水 化物&低脂肪饮食 治疗第九十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月第五节 遗传性痉挛性截痪Hereditary Spastic Paraplegia, HSP第九十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月概念 以双下肢进行性肌张力增高肌无力剪刀步态 为特征的综合征 Seeligmuller(1874)首先报道 人群患病率210/10万 遗传性痉挛性截痪(HSP)第九十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 病因 病因&病理 HSP具有高度遗传异质性, 已发现20个基因位点 依次命名SPG1SPG20, 有5个基因已被克隆第九十

37、六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 病因 常染色体显性遗传与染色体2p8q14q15q有关 SPG4致病基因-2p21-24是CAG重复动态突变 蛋白产物spastin蛋白引起长轴微管细胞骨架调 控受损最常见 与痴呆有关 病因&病理第九十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 病因 常染色体隐性遗传与8p15q和16q有关, 15q最 常见 SPG5SPG7和Sjgren-Larsson 综合征分别定位 于8p12-1316q24.317p11.2 SPG5基因产物-paraplegin Sjgren-Larsson 综合征基因产物-FALDH SPG5为基因缺

38、失&插入突变病因&病理第九十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 病因 X连锁隐性遗传少见 SPG1致病基因-Xq28 基因产物-细胞粘附分子L1(CAM-L1) 致病突变-点突变& 32628号外显子小缺失 SPG2致病基因-Xq21-22 基因产物-含脂质蛋白(PLP) 5种致病点突变(His139Tyr, Trp144Term, Ser169Phe, Ile186Thr, Phe236Ser) 病因&病理第九十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 病理 仅有少量病理研究 皮质脊髓侧束变性, 胸髓较重 皮质脊髓前束脊髓小脑束薄束不同程度病变 脊髓前角基底节小

39、脑脑干视神经受累 肌活检可见SPG7患者(paraplegin基因突变) 蓬毛样红纤维(RRF) 病因&病理第一百张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月临床表现 多见, 仅有痉挛性截瘫 病初双下肢僵硬易跌倒上楼困难剪刀步态 双下肢肌张力增高腱反射亢进病理征(+) 儿童期起病可见弓形足, 伴腓肠肌缩短(假性挛缩) 患儿只能用足尖走路, 双腿发育落后而细 随病情进展, 双上肢出现锥体束征, 双手笨拙, 感觉自主神经功能正常 儿童&青春期发病, 男性略多 主要特征: 缓慢进行性双下肢痉挛性无力. 分两型:1.单纯型 第一百零一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月临床表现痉挛性截瘫伴

40、其他损害构成各种综合征3040岁出现脊髓小脑共济失调双腿痉挛性肌无力可有双下肢远端深感觉减退伴视神经萎缩复视水平性眼震侧向&垂直注视受限 构音障碍等颇似MS, 可在一个家族几代中出现可伴锥体外系症状, 如四肢僵硬面无表情前冲步态 不自主运动等 HSP伴脊髓小脑&眼部症状(Ferguson-Critchley 综合征)2. 变异型 第一百零二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 静止性震颤 帕金森样肌强直 肌张力减低性舌运动 手足徐动症临床表现(2) HSP伴锥体外系体征 帕金森综合征伴痉挛性无力&锥体束征最常见2. 变异型 第一百零三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月完全

41、型常于20岁前死亡顿挫型寿命可正常, 仅视力轻度下降 临床表现(3) HSP伴视神经萎缩(Behr综合征) 常合并小脑体征, 称视神经萎缩-共济失调综合征 常染色体隐性遗传 10岁前视力逐渐下降, 眼底视乳头颞侧苍白, 乳 头黄斑束萎缩 合并双下肢痉挛腭裂言语不清远端肌萎缩 畸形足共济失调&脑积水等2. 变异型 第一百零四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 约25岁发病 痉挛性无力, 伴双手&腿部小肌肉进行性萎缩 精神发育迟滞 中心性视网膜变性临床表现(4) HSP伴黄斑变性(Kjellin综合征) 合并眼肌麻痹称为Barnard-Scholz综合征 2. 变异型 第一百零五张，P

42、PT共一百五十八页，创作于2022年6月 幼儿期或生后发病 颈腋窝肘窝下腹部腹股沟皮肤弥漫性潮红& 增厚角化脱屑暗红色鳞廯 痉挛性截瘫四肢瘫(下肢重)临床表现(5) HSP伴精神发育迟滞或痴呆 又称鱼鳞廯样红皮症-痉挛性截瘫-精神发育迟滞 (Sjgren-Larsson)综合征 (常染色体隐性遗传)2. 变异型 第一百零六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 常伴假性球麻痹癫痫大发作&小发作, 手足徐动 轻重度精神发育迟滞 1/3的病例视网膜黄斑色素变性视力障碍, 视神经萎缩&视神经炎(但不失明) 身材矮小牙釉质发育不全指(趾)生长不整齐临床表现(5) HSP伴精神发育迟滞或痴呆 S

43、jgren-Larsson综合征 预后不良, 多在发病不久死亡, 罕有存活至儿童期 2. 变异型 第一百零七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 感觉运动性多发性神经病, 伴皮质脊髓束体征 儿童&青少年期起病 成年早期不能行走时病变停止进展临床表现(6) HSP伴多发性神经病 腓肠神经活检-典型增生性多发性神经病 2. 变异型 第一百零八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 常染色体隐性遗传 儿童早期发病 手部肌萎缩, 继之下肢痉挛&挛缩 身材短小, 轻度小脑症状, 手指徐动&耳聋等临床表现(7) HSP伴远端肌萎缩 (Tyorer综合征) 部分病例不自主苦笑, 构音障碍

44、2030岁仍不能走路 2. 变异型 第一百零九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1120岁发病. 症状: 爆发性语言 面具脸 手足徐动 共济失调等临床表现(8) HSP伴早老性痴呆(Mast综合征)2. 变异型 第一百一十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 多在幼儿发病, 表现: 痉挛性截瘫 共济失调 智力低下 二尖瓣脱垂 双手肌萎缩 尿失禁等 临床表现(9) Charlevoix-Sageunay 综合征2. 变异型 第一百一十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 诊断 根据家族史 儿童期(少数2030岁)发病 缓慢进行性痉挛性截瘫, 剪刀步态 伴视神

45、经萎缩锥体外系症状共济失调肌萎缩 痴呆皮肤病变等 诊断&鉴别诊断第一百一十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 鉴别诊断 本病须与下列疾病鉴别 Arnold-Chiari 畸形 颈椎病 多发性硬化 脑性瘫痪 遗传性运动神经元病等诊断&鉴别诊断第一百一十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 本病主要采取对症治疗, 可减轻症状 左旋多巴巴氯芬 理疗&适当运动也有帮助治疗第一百一十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月第六节 神经皮肤综合征Nerve Skin Syndrome第一百一十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 外胚层的器官发育异常所致

46、病变累及神经系统皮肤眼, 也累及中胚层 内胚层器官, 如心肺骨肾胃肠等概念临床特点多系统多器官受损常见 神经纤维瘤病 脑面血管瘤病 结节性硬化症 神经皮肤综合征(Nerve Skin Syndrome)第一百一十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月一、神经纤维瘤病Neurofibromatosis, NF第一百一十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月一、神经纤维瘤病(Neurofibromatosis, NF)常染色体显性遗传基因缺陷使神经嵴细胞发育异常, 导致多系统损害根据临床表现&基因定位分为神经纤维瘤病型(NF) &型(NF)概念第一百一十八张，PPT共一百五十八

47、页，创作于2022年6月 von Recklinghausen(1882)首次描述主要特征 皮肤牛奶咖啡斑 周围神经多发性神经纤维瘤 外显率高, 基因17q11.2 患病率3/10万 又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病 基因-22q NFNF一、神经纤维瘤病(NF)第一百一十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 病因 NF基因组跨度350KbcDNA长11Kb, 含59个外显子病因&病理NF基因缺失突变引起Schwann细胞瘤&脑膜瘤 编码2 818个氨基酸, 组成327kD的神经纤维瘤 蛋白(neutofibronin), 分布在神经元 NF基因-肿瘤抑制基因, 发生易位缺失

48、重排 点突变时, 肿瘤抑制功能丧失而致病第一百二十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 病理 好发于周围神经远端脊神经根(马尾) 脑神经多见-听N视N三叉N 脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤 颅内肿瘤常见胶质细胞瘤, 肿瘤大小不等 梭性细胞排列, 胞核似栅栏状 皮肤皮下神经纤维瘤病因&病理 主要特点: 外胚层神经组织发育不良 过度增生&肿瘤形成NF神经纤维瘤第一百二十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 病理 病因&病理主要特点外胚层神经组织发育不良过度增生&肿瘤形成多见 双侧听神经瘤 多发性脑膜瘤瘤细胞排列松散, 常见巨核细胞NF神经纤维瘤第一百二十二张，

49、PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 多数出生时可见 形状大小不一 边缘不整 不凸出皮面 好发躯干非暴露部位临床表现1. 皮肤症状皮肤牛奶咖啡斑 颇有诊断价值 青春期前5mm(6个) 青春期后15mm全身&腋窝雀斑也是特征第一百二十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤 位于中线提示脊髓肿瘤 临床表现1. 皮肤症状色素沉着第一百二十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 软瘤固定有蒂, 柔软有弹性, 皮神经的神经纤维瘤似 珠样结节,可移动, 引起疼痛压痛放射痛感觉异常.临床表现1. 皮肤症状 儿童期发病 分布躯干&面部皮肤, 也见于

50、四肢, 粉红色数目不定 (可达数千), 大小不等(多芝麻绿豆至柑桔大)质软 皮肤纤维瘤&纤维软瘤 丛状神经纤维瘤位于神经干&分支, 常伴皮肤&皮下 组织增生局部&肢体弥漫性肥大(神经纤维瘤性象 皮病) 第一百二十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 听神经瘤最常见, 双侧听神经瘤-NF主要特征 常合并脑膜脊膜瘤多发性脑膜瘤神经胶质瘤 脑室管膜瘤脑膜膨出&脑积水脊神经后根神经鞘瘤临床表现2. 神经症状 约50%的患者发生 中枢&周围神经肿瘤压迫 胶质细胞增生血管增生骨骼畸形 颅内肿瘤 视神经三叉神经后组脑神经均可发生 少数病例智能减退记忆障碍&痫性发作等 第一百二十六张，PPT共一百

51、五十八页，创作于2022年6月 脊髓任何平面均可发生单个&多个神经纤维瘤 脊膜瘤 可合并脊柱畸形脊髓膨出脊髓空洞症等 临床表现2. 神经症状 椎管内肿瘤第一百二十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 周围神经均可累及, 马尾好发 肿瘤呈串珠状沿神经干分布 一般无明显症状, 如突然长大&剧烈疼痛可能 为恶变 临床表现 周围神经肿瘤2. 神经症状第一百二十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 眼底可见灰白色肿瘤, 视乳头前凸 视神经胶质瘤可致突眼&视力丧失 临床表现3. 眼部症状 裂隙灯可见虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节 -错构瘤, 也称Lisch结节 可随年龄增大而增多, 是

52、NF特有表现 上睑可见纤维软瘤&丛状神经纤维瘤 眼眶可扪及肿块&突眼搏动第一百二十九张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 常见脊柱侧突前突后凸畸形 颅骨不对称缺损凹陷 肿瘤直接压迫骨骼改变 听神经瘤内听道扩大 脊神经瘤椎间孔扩大骨质破坏 长骨面骨胸骨过度生长, 长骨骨质增生 常见骨干弯曲&假关节形成临床表现4. 先天性骨发育异常 肾上腺心肺消化道纵隔等均可发生肿瘤 第一百三十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月BAEP诊断听神经瘤辅助检查X线平片可见骨骼畸形椎管造影CTMRI发现CNS肿瘤基因分析确定NF& NF突变类型 第一百三十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022

53、年6月1. 诊断 6个或6个牛奶咖啡斑 青春期前最大直径5mm, 青春期后15mm 腋窝&腹股沟区雀斑诊断&鉴别诊断 NF诊断标准(美国NIH, 1987) 2个&2个神经纤维瘤丛状神经纤维瘤 一级亲属中有NF患者, 2 & 2个Lisch结节, 骨损害第一百三十二张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 诊断 影像学确诊双侧听神经瘤 一级亲属患NF伴一侧听神经瘤 或伴神经纤维瘤脑脊膜瘤胶质瘤& Schwann 细胞瘤中的2种 青少年后囊下晶状体混浊 NF诊断标准(美国NIH, 1987)诊断&鉴别诊断第一百三十三张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 鉴别诊断 结节性硬

54、化 脊髓空洞症 骨纤维结构不良综合征 局部软组织蔓状血管瘤诊断&鉴别诊断第一百三十四张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 目前无特效治疗 颅内&椎管内肿瘤可手术治疗(听神经瘤视神经瘤) 部分患者可放疗 癫痫发作须用抗痫药 治疗第一百三十五张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月二、结节性硬化症Tuberous Sclerosis第一百三十六张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月二、结节性硬化症(Tuberous Sclerosis) 又称Bourneville病临床特征- 面部皮肤血管痣 癫痫发作 智能减退 发病率为1/10万 患病率为5/10万 男女之比约为 2:1

55、第一百三十七张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月1. 病因 常染色体显性遗传 常见散发病例 基因-9q34 16p13.3病因&病理 为肿瘤抑制基因 基因产物分别为Hamartin和tuberin, 均调节 细胞生长 第一百三十八张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月2. 病理 皮脂腺瘤由皮肤神经末梢增生结缔组织&血管 组成 视网膜可发生胶质瘤神经节细胞瘤 心肾肺&肝脏等也可发生肿瘤 病因&病理 大脑皮质白质基底节室管膜下神经胶质增生性 硬化结节, 常伴钙质沉积 可出现异位症&血管增生 硬化结节突入脑室内, 形成 “烛泪”影像征 阻塞室间孔第三脑室脑积水& ICP第一百三十九

56、张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 85%患者生后有(3个)1mm树叶形色素脱失斑 沿躯干四肢分布临床表现1. 皮肤损害 特征症状: 口鼻三角区对称的蝶形分布皮脂腺瘤, 淡红红褐色, 针尖蚕豆大, 坚硬蜡样丘疹 约90% 4岁前出现, 随年龄而增大, 青春期后融合成片, 前额多见, 上唇很少第一百四十张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 约20%患者10岁后 腰骶区灰褐色粗糙鲨鱼皮斑, 略高于皮肤 (结缔组织增生) 可见牛奶咖啡斑甲床下纤维瘤神经纤维瘤等1. 皮肤损害 临床表现第一百四十一张，PPT共一百五十八页，创作于2022年6月 癫痫: 发生率70%90% 开始为婴儿痉挛症, 伴皮肤色素脱失 -可诊断结节性硬化症 后转为全面