制药工艺学期末

1、制药工艺学期末复习（完整版）设计药物合成路线的方法：类型反应法、分子对称法、逐步综合法、追溯求源法（逆合成分析法）上课逆合成习题杂环章节Hantzsch 口比咤合成法二、书本重要反应1. P15益康咏（为上面的第 1题）P20普蔡洛尔P29盐酸苯海索P36美托洛尔P41 三氟拉嗪P47克霉口坐P51味喃丙胺（即为上面的第 7题）P75罗格列酮，口比格列酮P82 乙胺喀咤名词解释酸脱水值（Dehydrating value of sulfuric acid, D. V. S. ）:混酸硝化反应终了时废酸中硫酸和水的比值。D. V. S.二混酸中的硫酸（） /废酸中的水量（）.绿色化学：又称环境友

2、好化学， 环境无害化学或清洁化学，是指涉及和生产没有或只有尽可能小的环境负作用并且在技术上和经济上可行的化学品和化学过程。.原子经济性：高效的有机合成应最大限度的利用原料分子中的每一个原子，使之结合到目标分子中以实现最低排放甚至零排放。原子经济性可用原子利用率来衡量。100 %原子利用率：原子利用率%=（预期产物的分子量/全部反应物的分子量总和）X.环境因子（E）: E因子是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少来衡量合成反应对环境造成的影响。E-因子=废物的质量（kg）/预期产物的质量（kg）环境商（EQ）：环境商（EQ）是以化工产品生产过程中产生的废物量的多少、物理和化学性质及其在环境中的

3、毒性行为等综合评价指标来衡量合成反应对环境造成的影响。EQ = E XQ式中E为E-因子，Q为根据废物在环境中的行为所给出的对环境不友好度。.离子液体：室温离子液体简称离子液体，就是在温和的条件下，这种液体完全是由离子构成的。.TEBA :芳基三乙基氯化镂（CH3CH2） 3N+CH2PhC-TBA:四丁基碘化镂（C4H9）4N + I-或者四丁基硫氢化镂 （C4H 9）4N + HSO4-18-冠醒-6 （简写18-C-6 ）二苯基18-冠醒-6二环己基18-冠醒-6.D/L :表示分子的构型，根据与参考化合物D-或L-甘油醛的构型的实验化学关联而确定，常用于氨基酸和糖类的命名，但最好还是使

4、用R和S表示。d/l :右旋或左旋，按照实验测定的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定。（了解）Syn/anti:描述两个取代基相对于环确定的平面的相对构型前缀，syn为同侧，anti为异侧。（了解）苏式/赤式：用来描述相邻立体中心的相对构型，赤式异构体值Fisher投影式中相同或相似的取代基在垂直链的同侧，苏式则指在异侧。.对映体过量（e. e.）:在两个对映体的混合物中，一个对映体 E1过量的百分数。e.e.= （R-S）/（R+S）*100%非对映体过量（d. e.）,通常用来表征两个以上手性中心时的光学纯。d.e.= （RR-RS）/（RR+RS）*100%对映选择性：一个化学反应

5、产生一种对映体多于相对对映体的程度。.光学活性：实验观察到的一种物质将单色平面偏正光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质。光学异构体：对映体的同义词，现已不大常用，因为一些对映体在某些波长下并无光学活性。光学纯度：根据实验测定的旋光度，在两个对映异构体混合物中，一个对映体所占的百分数，不能用于叙 述由其他方法测定的对映体纯度。.外消旋：以外消旋物或两种对映体各占50%的混合物存在，也表示为 dl （一般不鼓励使用）或 +-（比较通用），外消旋物也称为外消旋体。内消旋化合物：分子内具有2个或多个非对称中心但是又有对称因素（如对称平面），因而不能以对映体存在，而且无旋光性的化合物。外消旋化：一种对

6、映体转化为两个对映体的等量混合物。.手性药物：是指药物的分子结构中存在手性因素，并且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。其中只含有单一有效对映体或以有效对映体为主。.外消旋混合物：同种对映体之间亲和力大于相反对映体之间亲和力，它们可分别结晶成（+）或（-）对映体的晶体。每一个晶核中只有一种对映体。50%时熔点最低，溶解度最高。外消旋化合物：相反对映体之间亲和力大于同种对映体之间亲和力，相反的对映体即在晶体的晶胞中配对，每个晶核中包含等量的两种对映异构体，从而形成计量学意义上的化合物。50%熔点最高，溶解度最低外消旋固溶体：当一个外消旋的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力相差不大，其分子排

7、列是混乱，即在晶胞中含有不等量的两种对映异构体，也称“假外消旋体”。每个晶格中含有任意比例的光学异构体。熔点、溶解度变化不大.“平顶型”反应：在最佳条件附近，反应条件波动时，收率基本不发生大的变化。“尖顶型”反应：在最佳条件附近，反应条件波动时，收率就会发生大的下降。.一锅煮：又称一勺炫，在合成步骤变革中，如果一个反应所应用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不太大时，就可以将两步或几步反应按照顺序，不经分离在同一个反应釜中进行的工艺。.基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。质量作用定律：当温度不变时，化学反应的瞬间反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每

8、种反应物浓度的指数等于反应式中个反应的系数。:本质安全：一般水平的操作者，即使发生人为的不安全行为，人身、设备和系统仍能保证安全。.单耗：生产1kg产品所需的各种原料的质量（kg ）成本：生产1kg产品所需的各种原料的费用之和。.中试放大：就是在实验室生产工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产时原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。放大率：是指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设备大小之间的比例关系，即放大率=工业生产速率/中试工厂生产速率.催化剂活性：工业上常用单位时间内单位质量（或者单位表面积）得催化剂在指定条件下所得的产品量A来表

9、示催化剂活性，即：A=每小时的产品质量（kg） /催化剂质量（也可能考名词解释）.枢纽中间体：用不同途径合成的同一中间体。关键中间体：药物活性结构部分或者手性中心引入一步的中间体。最后中间体：通过共价键形成药物前的中间体。.操作工时：是指每一操作工序从开始至终了所需的实际作业时间（以小时计）生产周期：是指从合成的第一步反应开始到最后一步反应获得成品为止，生产一个批号成品所需时间的总和（以工作天数计算）.物料衡算：是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化， 即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或者是整个化工过程。转化率：对于某一组分来说，反应所消耗

10、的物料量和投入反应物料量之比称为该组分的转化率，一般以百分率来表示。*人=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量X 100%收率：某主要产物试剂获得的量与投入原料计算的理论产量的比值称为该产物的收率Y=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量X 100%选择性：各种产物、副产物中，主产物所占分率或者百分率称为该产物的选择性。选择性=主产物生成量折算成原料量 /反应掉得原料量X 100%.闪点：易燃液体的蒸汽遇明火闪出火花（又称闪燃）时的温度，是有机物的固有属性，闪点越低越容易 燃烧。.剧毒品：是指经口摄取半数致死量LD50 v 25mg/kg 或吸入半数致死量 LD50 200mg/m3 的

11、原材料称为极度危害化学品。高毒品：指经口摄取半数致死量LD5025500mg/kg或吸入半数致死量 LD502002000mg/m3 的原材料称为高度危害化学品。.化学需氧量（COD）:是指在一定条件下，用强氧化剂氧化废水中的有机物质所消耗的氧量，常用的氧化剂有高镒酸钾和重铭酸钾。总需氧量（TOD ）:指水中能被氧化的物质，入有机碳化合物，含S、N、P等化合物燃烧成稳定的氧化物所需的氧量。有机氮：是反映水中蛋白质、氨基酸、尿素等含氮有机物总量的一个水质指标。总氮（TN）:是一个包括从有机氮到硝酸氮等全部含量的水质指标。环境容量：环境单元对污染物的承受量或负荷量。指的是自然环境可以通过大气水流的

12、扩散、氧化，以及微生物的分解作用，将污染物化为无害物的能力。.水平循环序列：将一个因素的原水平序列首尾相连，然后逆向或顺向转动若干步，得到新的水平序列， 这种操作叫做水平循环序列。L4（2 3）:表示这是一个可以进行三个因素二个水平四次试验的正交表U5（54）:最多可以安排5水平，最多4因素的试验。简答一、绿色化学的原则：.防止废物的生成比在其生成后再处理更好.设计的合成方法应使生产过程中采用的原料最大量地进入产品中；.设计合成方法时，只要可能，不论原料、中间产物和最终产品，均应对人体健康和环境无毒、无害；.化工产品设计时，必须使其具有高效的功能，同时也要减少其毒性；.应尽可能避免使用溶剂、分

13、离试剂等助剂，如不可避免，也要选用无毒无害的助剂；.合成方法必须考虑过程中能耗对成本与环境的影响，应设法降低能耗，最好采用在常温常压下的合成方法；.在技术可行和经济合理的前提下，原料要采用可再生资源代替消耗性资源；.在可能的条件下，尽量不用不必要的衍生物，如限制性基团、保护/去保护作用、临时调变物理/化学工艺;.尽量使用选择性高的催化剂，而不是提高反应物的配料比；.设计化学产品时，应考虑当该物质完成自己的功能后，不再滞留于环境中，而可降解为无毒的产品；.进一步发展分析方法，使之能做到实时、现场监控，以防有害物质的形成；.尽可能选择好化学生产过程的物质，使化学意外事故（包括渗透、爆炸、火灾等）的

14、危险性降低到最小程度等。二、绿色化学的常用手段1.原子经济性反应2.采用无毒、无害的原材料.发展高选择性、高效的无毒无害催化剂4.采用无毒无害的溶剂或无溶剂反应.简化反应步骤，减少污染排放，开发新的合成工艺6.研制环境友好产品.提高煌类氧化反应的选择性8.物理方法促进化学反应.利用可再生的资源合成化学品10.运用高效的多步合成技术三、相转移催化剂应该具有下列特点及性能：1.应具有形成离子对或复离子的能力2.必须有足够的碳原子数3.R的结构位阻尽可能小4.在反应条件下应是化学稳定的，并便于回收四、相转移催化剂的种类：（结构参见名解6,要记住）.季镂盐类相转移催化剂：TEBA、TBA等；多用于液-

15、液相催化.冠醛类相转移催化剂：聚醛分环状聚醒（又叫冠醒）和链状聚醛两类。多用于液-固相催化.相转移催化树脂：将瑜盐、冠醍或开链聚醒等连接在聚苯乙烯树脂上。.手性相转移催化剂：由金鸡纳碱衍生的季镂盐类催化剂等。五、影响相转移催化剂反应的因素：.反应溶剂的影响和选择：凡是反应溶剂对于相转移离子对提取率高和对离子对中阴离子溶剂化作用小的都可以使用。一般而言，相转移催化反应中采用的溶剂都是无质子无极性溶剂或者小极性溶剂（氯仿，二氯 甲烷，苯和甲苯）。.相转移催化剂的选择和用量。季镂盐类催化剂多用于催化液-液相催化，聚醛类多用于固-液相催化反应。用量为反应物的 0.01%1%.相转移催化反应中水的作用：

16、一般在两相反应中， 为使反应物溶解或者离子化，加入适量的水是必要的，但是水过多会降低反应物和碱的浓度，而使反应速率减慢。.影响相转移催化反应的其他因素：搅拌对反应速度的影响：一般反应速率随搅拌速率的增加而提高，当搅拌增加到一定速率后，对反应速率影响就不显著了。卤离子性质对反应的影响：碘离子对相转移催化反应有抑制作用。六、相转移催化的原理：.相转移催化的一般原理（starks相转移催化循环图）.碳原子上的烷基化反应：亲核试剂和卤代煌反应不可逆，促使上述平衡移动，反应不断进行。.相转移催化的Williamson 合成原理卤代烧和烷氧基反应不可逆，使平衡移动，反应不断进行。.相转移催化的二氯碳烯（卡

17、宾）的生成原理溶于氯仿的卡宾可以直接参与各种反应，促使平衡移动，反应不断进行。.聚醛类相转移催化剂以KMnO 4为例，当体系中加入冠醒后，即形成复合物。溶于有机相中K+位于冠醒空穴中心，与周围的许多氧原子形成 P电子-离子结合，近似于有机阳离子，而被带入有机相，此时MnO 4-等由于在非质子溶 剂中呈非溶剂化状态，称为“裸离子”，活性很大，催化各种反应。七、手性药物与生物活性之间的关系：.一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或者活性很弱；.两个异构体具有完全相反的药理作用；.一个对映体有毒或者有严重的毒副作用；.一种药理作用立体选择性很高，另一种药理作用则无立体选择性或立体选择性很低；.两个

18、对映体的药理作用不同，但合并用药有利。八、手性药物的拆分方法：可分为四种：结晶拆分法、动力学拆分法、酶拆分法和色谱拆分法结晶拆分法分为直接结晶拆分法（拆分外消旋混合物）和化学拆分法，直接拆分法包括自发结晶法、优先结晶法【在外消旋混合物过饱和溶液中加入一种（+）-或（一）-纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体的晶体，过滤得到该对映体；再往滤液中加入外消旋混合物，则溶液中另一种对映体（一）-）或（+ ）-达到过饱和，冷却后结晶析出过滤，如此循环】和逆向结晶法。化学拆分法：形成非对映体盐的拆分法和形成非对映体拆分法改良，其中后者又包括相互拆分法、半量拆分法及组合拆分法。九、化学拆分

19、剂法中选择拆分剂的原则：.必须与消旋体容易形成非对映异构盐，且容易去除。至少二者之一必须能形成良好的晶体。.在普遍性溶剂中，形成的两种非对映异构盐的溶解度差别必须显著。.拆分剂的来源要方便，价格要低，解析后回收率要高。.拆分剂光学纯度要高，化学性质稳定性要好。拆分剂的化学结构如果符合下列条件，则所形成的非对映异构盐的物理、化学性质差别较大，有利于拆分。（1）酸碱性基团接近手性中心，如果距离远，拆分效果差（2）关键官能团附近有极性基团或可极化基团时拆分能力强（3）增加酸碱性有利于非对映异构盐的生成（拆分弱酸、弱碱时尤其重要）十、选择药物合成工艺路线考虑的基本问题:1.原辅材料的供应和更换3.合成

20、步骤、操作与总收率5.技术条件与设备要求H一、药物生产工艺研究的.化学反应类型的选择.单元反应次序安排.安全生产和环境保护8个任务：1.配料比2.溶剂3.催化剂4.能源供给5.反应时间及监控6.后处理7.产品的纯化和检验 8.安全和三废处理十二、原料A如何加入需考虑的 9个问题:原料A和B的纯度2.加料方式（包括正加、反加、并加、滴加、一次加入等）3.加料时温度4.检测项目和检测点白设立5.是否需要使用反应溶剂溶解稀释加料，如果需要，选用什么溶剂合适6.两种物质质量的配比7.加料器型式8.反应器型式9.加料时状态，如是否搅拌和加温等十三、中试放大研究的任务（即要解决的问题）1.工艺路线和单元反

21、应操作方法的最终确定2.设备材质和型号的选择3.搅拌器型式和搅拌速度的考察4.反应条件的进一步研究5.工艺流程和操作方法的确定6.进行物料衡算7.安全生产和“三废”防治措施的研究8.原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定9.原材料、中间体质量标准的制订10.消耗定额（单耗），原材料成本，操作工时与生产周期等的确定十四、化学制药企业“三废”的消除和减少:（一）革新工艺1.更换原材料2.改进操作方法3.调整配料比4.采用新技术（二）循环使用、套用和综合利用（三）三废处理.废水的处理：悬浮物废水、酸碱废水、无机废水、有机废水。物理法、化学法、物理化学法和生物法处理。.废气的处理：悬浮物废气：机械除

22、尘、洗涤除尘、过滤除尘和静电除尘；无机物废气：氧化还原法和吸收法；有机物废气：冷凝、吸收、吸附和燃烧。.废渣的处理：焚烧法、填土法问答.从对硝基苯甲酸合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因的过程中，硝基还原和竣基酯化这两步反应先后次序可以颠倒，都可以得到普鲁卡因。答：如果采用B法，即采用先还原后酯化的步骤，不仅还原产物分离困难（苯环的硝基还原通常采用盐酸铁粉还原，竣基和铁离子形成不溶性的沉淀混在铁泥中，不易分离），而且由于B法中对氨基苯甲酸的酯化反应活性较 A法中的对硝基苯甲酸的活性要低，导致B法中的酯化收率不如A法高，故生产上多采用A法先酯化后还原的顺序.磺胺类药物的关键中间体对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的合成，是由乙酰苯胺和氯磺酸反应而得，氯磺酸的用量越多，即与乙酰苯胺的配比越大，收率就越高。为什么？答：氯磺酸过量的主要目的：提高氯磺化反应的速率和收率，因为其中的