2016.V1 NCCN乳腺癌临床实践指南(更新与解读)

1、 | HYPERLINK / 百度首页 HYPERLINK /v2/?login 登录 HYPERLINK /cashier/browse/vipcashier?dqStatCode=topnav_joinvip&cashier_code=topnav_joinvip VIP意见反馈 HYPERLINK /apps?fr=1011 下载客户端4/15/20192016.V1 NCCN乳腺癌临床实践指南（更新与解读） - 百度文库 HYPERLINK /?fr=nav 首页 HYPERLINK javascript:void(0); 分类 HYPERLINK javascript:void(0)

2、; 精品内容 HYPERLINK /wenkuverify?from=1 申请认证 HYPERLINK javascript:void(0); 机构合作 HYPERLINK javascript:void(0); 频道专区 HYPERLINK /xtopic/wkback 百度智慧课堂 HYPERLINK /user/browse/vip/ 百度教育VIP中国实用外科杂志 2016 年10 月 第 36 卷 第 10 期 HYPERLINK /list/66 HYPERLINK /list/66 1066 HYPERLINK /list/66 HYPERLINK /?fr=crumbs 百度文

3、库 HYPERLINK /?fr=crumbs HYPERLINK /pro/index 专业资料 HYPERLINK /pro/index HYPERLINK /list/66 医药卫生 HYPERLINK /list/66 HYPERLINK /list/199 临床医学指 南（共 识 ）解 读文章编号：1005-2208（2016）10-1066-07DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2016.10.132016年 NCCN 乳腺癌临床实践指南（第1版）更新与解读周斌，刘世伟，高国璇，辛 灵，程元甲，刘 倩，徐 玲，叶京明，刘荫华【摘要】 2016年美国国家综

4、合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南（第 1 版）更新涉及诊断与评估，外科手术，新辅助化疗，辅助化、放疗，靶向治疗，内分泌治疗，晚期解救治疗及随访等方面。回顾 NCCN乳腺癌临床实践指南引进中国的10年历程，从依据肿瘤TNM分期实施群体治疗，到推荐参考肿瘤病理学免疫组化结果实施分类治疗，标志我国乳腺癌临床诊治逐渐进入规范化、专业化阶段。第二代测序技术联合其他非解剖学信息，建立个体化预后评价系on pathology and immunohistochemistry, symbolizingtsrpeeact ima leinz at tiofn b raenads t sctancdear

5、rd iznat iCohni nao.f Tthhee ndeixatg-ngoesni es r a tai no ndsequencing technology and other non-anatomical informationwill be used to build an individual prognostic system, which isthe highlight of the 8th edition TNM cancer staging system.Seven kinds of tumor including breast cancer have beensele

6、cted. A deeper understanding of the nature of breast统，是美国癌症联合会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）联合制定的第8版TNM分期系统的更新亮点。其中，推荐针对cKaenycwe rowrdilsl b ubi lrde aas tbcr iadngcee rt；o tNhCe CPNe r sgouni da leilziende Medicine.包括乳腺癌在内7类肿瘤作为研究方向，对乳腺癌本质的深入认识将推动乳腺癌进入个体化诊治新阶段。【关键词】 乳腺癌；NCCN指南2006 年，孙燕院士主持将美国国家综合癌症网络（Nationa

7、l Comprehensive Cancer Network，NCCN）引入中国，至今已历时 10 年。尽管我国与西方国家在人种特点、医疗体制等方面存在差异，但是，NCCN 乳腺癌临床实践指南在中图分类号：R6 文献标志码：A我国临床肿瘤诊治过程中仍然受到极大关注，其专家组推荐意见已经成为我国临床医生制定治疗决策最重要的参UpdatesandinterpretationsoftheNationalComprehensive Cancer Network guidelines for breastcancer (Version 1, 2016)ZHOU Bin，LIU Shi-wei,GAO考依

8、据。2016 年 NCCN 乳腺癌临床实践指南（第 1 版）发布更新信息，本文将结合其中热点问题以及最新的循证医学证据进行介绍和解读。Guo-xuan,et al.Department of Breast Disease Center, PekingUniversity First Hospital,Beijing 100034,ChinaCorrespongding author: LIU Yin-hua, E-mail：liuyinhua12016年NCCN乳腺癌临床实践指南（第1版）更新内容Updates of the National Comprehensive Cancer2016年

9、NCCN乳腺癌临床实践指南内容变更涉及多学AbstractNetwork (NCCN) Guidelines for breast cancer involvedworkup, surgical treatment, preoperative systemic therapy,systemic adjuvant treatment, radiotherapy, targeted therapy,endocrine therapy, treatment of recurrence/stage IV diseaseand follow-up. Since the NCCN Guidelines w

10、ere introduced科诊断与评估，外科手术，新辅助化疗，辅助化、放疗，晚期解救治疗，靶向药物，内分泌治疗以及随访等诸多方面，详见表 1。2从群体治疗到分类治疗NCCN指南10年历程2.1 美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）肿瘤分期是 NCCN 指南的基础 以原发肿瘤（T）、区域淋巴结（N）及远隔部位转移（M）的解剖学信息为依据，AJCC 和 国 际 抗 癌 联 盟（International Union for CancerControl，UICC）联合制订的 TNM 分期系统为临床提供了肿瘤领域共同的语言交流平台。根据分期

11、判断肿瘤能否行R0 切除并制定治疗决策的理念奠定了“群体治疗”的基本icnatnoc eCr h ihnaav et eanc hyieeavresd apg roo, mdiinaegnnto spi sr o garneds s t rfer ao tmm egnrto uopf - braesaesdttherapy based on TNM stage to classification treatment based基金项目：首都医学发展科研基金资助项目（No.2009-1011）；首都临床特色应用研究资助项目（No.Z131107002213007）作者单位：北京大学第一医院乳腺疾

12、病中心，北京 100034通信作者：刘荫华，E-mail：liuyinhua原则。2016 年 NCCN 乳腺癌临床实践指南（第 1 版）仍然坚/view/20cb0d006ad97f192279168884868762caaebb8f.html1/7 4/15/20192016.V1 NCCN乳腺癌临床实践指南（更新与解读） - 百度文库中国实用外科杂志 2016年 10 月 第 36 卷 第 10期1067表1 2016 年乳腺癌 NCCN 临床实践指南（第 1 版）内容更新1本页标题 更新内容项目页码诊断与评估BINV-1浸润性乳腺癌 新增：临床分期B 和A（T3N1M0）病人，如有症状

13、和体征，选择性行全血细胞计数、肝功能和碱性磷酸酶检查BINV-6BINV-10BINV-11浸润性乳腺癌：全身辅助治疗-激素受体阳性-HER-2阴性病人新增：在“考虑21 基因反转录 PCR（RT-PCR）检测”处新增脚注：“其他多基因预后分析可帮助评估复发风险，但尚未证实可预测化疗反应”浸润性乳腺癌：可行手术乳腺癌的术前全身治疗：检查新增：临床分期B 和A（T3N1M0）的病人，在有症状时考虑额外行全血细胞计数、肝功能和碱性磷酸酶检查浸润性乳腺癌：术前全身治疗：乳腺和腋窝评价修改 1：“临床腋窝淋巴结阴性应该行腋窝影像学检查”修改为“临床腋窝淋巴结阴性考虑行腋窝影像学检查”修改2：“细针穿刺

14、活检（fine needle biopsy,FNA）或空心针穿刺活检（core needle biopsy,CNB）活检腋窝淋巴结阳性，新辅助治疗后临床阴性可行前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）或腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）”证据等级由 2A修改为2BBINV-14BINV-B浸润性乳腺癌：不可手术或局部晚期乳腺癌（非炎性）术前全身治疗：检查新增：额外检查中增加全血细胞计数、肝功能、碱性磷酸酶检查浸 润 性 乳 腺 癌 ：乳 腺 专 门 磁 共 振（MRI）检查的原则修改1：将第1项中的“

15、MRI”修改为“增强MRI”修改 2：将第 2 项中的“导丝定位”修改为“影像引导定位”PHYLL-1叶状肿瘤修改：脚注a 由“FNA 不能、CNB 可能能鉴别纤维腺瘤和叶状肿瘤”修改为“某些情况FNA 或 CNB 不能鉴别纤维腺瘤和叶状肿瘤。CNB诊断叶状肿瘤的敏感性高于 FNA，但二者均无法完全鉴别两类疾病。临床怀疑叶状肿瘤时，切除标本需病理学确诊。”PREG-1BINV-12妊娠期乳腺癌修改：“怀孕病人确诊乳腺癌优先考虑CNB”修改为“怀孕病人确诊乳腺癌可用 FNA或CNB”术前治疗浸润性乳腺癌：术前全身治疗：手术治疗修改：将“内分泌治疗”修改为“应用芳香化酶抑制剂（绝经后女性推荐；绝经

16、前女性与卵巢抑制剂联用）或他莫昔芬的内分泌治疗”BINV-15浸润性乳腺癌：不可手术或局部晚期乳腺癌（非炎性）的术前全身治疗同上BINV-K（1/7）浸润性乳腺癌：新辅助/辅助化疗方案删除：新辅助/辅助化疗方案中删除氟尿嘧啶/阿霉素/环磷酰胺（FAC/CAF）方案和环磷酰胺/表阿霉素/氟尿嘧啶（FEC/CEF）方案BINV-LDCIS-1浸润性乳腺癌：术前全身治疗的原则导管内原位癌（DCIS）本页内容为此次新增手术治疗修改：将脚注h第1句修改为“明显单纯性或经影像学证实存在微钙化的 DCIS 女性病人，在缺乏浸润癌或腋窝转移证据时不应行ALND，”其中“或经影像学证实存在微钙化”为新增BINV

17、-13浸润性乳腺癌：术前全身治疗：辅助治疗修改：脚注 mm 中将“新辅助治疗前腋窝淋巴结阳性的病人应行第I/级 ALND”修改为“术前全身治疗后腋窝可重新分期，临床腋窝淋巴结阳性可行 ALND，临床腋窝阴性可行 SLNB 或 ALND（2B 类证据）。”/view/20cb0d006ad97f192279168884868762caaebb8f.html2/7 4/15/20192016.V1 NCCN乳腺癌临床实践指南（更新与解读） - 百度文库1068中国实用外科杂志 2016 年10 月 第 36 卷 第 10 期继表1项目页码本页标题更新内容手术治疗BINV-E浸润性乳腺癌：腋窝淋巴结

18、分期修改：将“如果有经验丰富的SLNB 团队且病人为合适的 SLNB 候选人，前哨淋巴结为腋窝淋巴结分期的优选方法”替换为“如果病人为合适的SLNB 候选人，应行 SLNB，其为腋窝淋巴结分期的优选方法。”BINV-G浸润性乳腺癌：需放疗的保乳手术的特殊考虑修改：需放疗的保乳手术绝对禁忌证由“病理学切缘阳性”改为“病理学切缘广泛阳性”，相对禁忌证由“病理学切缘广泛阳性”改为“病理学切缘阳性”BINV-H（2/2）BINV-15浸润性乳腺癌：术后乳房重建的原则新增：保留乳头手术禁忌证中除“Paget 病及乳头血性溢液”外增加“恶性相关的其他乳头溢液，和（或）提示乳头或乳晕下组织有恶性病变的影像学

19、发现。”修改1：将局部治疗第1 项中“全乳切除+/级腋窝淋巴结清扫+胸壁放疗，包括锁骨上/下区，内乳淋巴结和存在风险的腋窝床推迟的乳腺重建”中的“推迟的”一词删除浸润性乳腺癌：不可手术或局部晚期乳腺癌（非炎性）的术前全身治疗修改 2：将局部治疗中对全乳切除术和保乳术的选择中“考虑保乳术”中的“考虑”一词删除辅助化疗BINV-K（1/7）BINV-K（3/7）浸润性乳腺癌：新辅助/辅助化疗方案删除：新辅助/辅助化疗方案中删除氟尿嘧啶/阿霉素/环磷酰胺（FAC/CAF）方案和环磷酰胺/表阿霉素/氟尿嘧啶（FEC/CEF）方案浸润性乳腺癌：HER-2 阴性乳腺癌联合 修改：FAC 序贯单周紫杉醇方案

20、将 FAC 6周期修改为4化疗的剂量：其他方案 周期BINV-K（4，5， 浸润性乳腺癌：HER-2 阳性乳腺癌联合 修改：将使用曲妥珠单抗期间评价心功能的时间描述6/7）化疗的剂量：推荐方案及其他方案由“基线，第 3、6、9 个月时评估心脏”修改为“在治疗前和治疗期间评估左室射血分数（LVEF）”新增：在上述修改处增加脚注“曲妥珠单抗辅助治疗中评估心功能的合适频率尚不确定，美国食品药品监督管理局（FDA）建议在治疗前及过程中每3 个月评估LVEF。”辅助放疗BINV-2，3浸润性乳腺癌：临床、A、B 期或T3N1M0乳腺癌的局部治疗修改：在保乳术或全乳切除术后13 枚淋巴结、直径4 枚淋巴结

21、，及全乳切除术后腋窝淋巴结阴性且肿瘤直径5 cm 或病理学切缘阳性的病人术后放疗范围中内乳淋巴结地位提升，并增加任何存在风险的腋床同上BINV-15BINV-22浸润性乳腺癌：不可手术或局部晚期乳腺癌（非炎性）的术前全身治疗靶向治疗解救治疗浸润性乳腺癌：复发或期乳腺癌的全身治 疗（ER/PR 阴性，或 ER 和（或）P R 阳性修改 1：下方分支增加 T-DM1（trastuzumab emtansine）用于一线治疗，将“曲妥珠单抗化疗”修改为“曲妥珠但内分泌治疗抵抗，且 HER-2 阳性）单抗+化疗”修改 2：将二线治疗的描述简化为“抗 HER-2 治疗”新增脚注：“为了获得最佳结局，通过

22、多学科综合治疗方法考虑所有潜在治疗对复发乳腺癌的管理至关重要。”BINV-18BINV-O浸润性乳腺癌：复发治疗浸润性乳腺癌：复发或转移乳腺癌化疗 删除：“用于HER-2阳性乳腺癌的其他一线药物”一项方案中删除“曲妥珠单抗单药”新增脚注4：“曲妥珠单抗可安全地与所有非蒽环类药物联用，包括用于复发转移乳腺癌的首选或其他单药。”BINV-P（3/3）浸润性乳腺癌：转移监测的原则修改：转移性乳腺癌内分泌治疗建议的随访间期从“23 个月”修改为“13 个月”/view/20cb0d006ad97f192279168884868762caaebb8f.html3/7 4/15/20192016.V1 N

23、CCN乳腺癌临床实践指南（更新与解读） - 百度文库中国实用外科杂志 2016年 10 月 第 36 卷 第 10期1069继表1项目页码本页标题更新内容内分泌治疗DCIS-2DCIS修改 1：将“降低保乳术后同侧乳腺癌复发率的治疗”下属的以下项目中“他莫昔芬”修改为“内分泌治疗”：（1）考虑 5 年内分泌治疗：保乳手术+放疗（1 类证据），尤其是 ER 阳性的 DCIS；ER 阴性的 DCIS 内分泌治疗获益不明（2）为“内分泌治疗”增加新项目：绝经前病人使用他莫昔芬O（此处O为脚注，脚注处有所更新，下同）；绝经后病人O使用他莫昔芬 或芳香化酶抑制剂，对于60 岁或存在血栓栓塞风险的病人芳香

24、化酶抑制剂更有优势修改 2：修改脚注“o”：“不推荐考虑使用他莫昔芬的病人进行CYP2D6 基因检测。”修 改 3 ：修 改 脚 注“ p ”，将“ 他 莫 昔 芬 ”修 改 为“内 分 泌治疗”BINV-J浸润性乳腺癌：辅助内分泌治疗修改：绝经前内分泌治疗将“他莫昔芬 5 年（1 类证据）卵巢抑制或去势（2B 类 证 据 ）”中“（2B 类证据）”改 为“（1 类证据 ）”新增：绝经前内分泌治疗中新增“或芳香化酶抑制剂 5 年+卵巢抑制或去势（1 类证据）”并新增对应脚注“：基于SOFT 和TEXT 临床试验结果，对有高复发风险（如年轻、高级别、淋巴结受累）的绝经前病人应考虑 5 年芳香化酶

25、抑制剂或他莫昔芬+卵巢抑制。生存期数据尚未公布。”BINV-N浸润性乳腺癌：复发或期乳腺癌的内分泌治疗修改：将第1 条“ER 阳性绝经前病人应行卵巢抑制/去势并按绝经后指南治疗”中“ER 阳性”改为“激素受体阳性”新增 1：治疗方案中增加“Palbociclib+氟维司群（1 类证据）”并新增相应脚注：“适用于激素受体阳性、HER-2阴性，行内分泌治疗病情进展的绝经后或应用促黄体生成素释放激素类 似 物 （luteininzing hormone releasing hormone analog,LHRH-a）行卵巢抑制的绝经前病人。”新增 2：增加脚注“一项针对激素受体阳性，之前未行化疗、生

26、物治疗、内分泌治疗的女性乳腺癌病人的研究（S0226）证明阿那曲唑+氟维司群可延长进展时间，亚组分析表明病史超过 10 年，未接受过他莫昔芬辅助治疗的病人获益最大。两个相似研究（FACT 和 SOFEA）证明阿那曲唑基础上加用氟维司群并未带来进展时间的获益。”随访BINV-16浸润性乳腺癌：监测/随访新增 1：增加新项目“周期性筛查家族史变化，必要时行遗传咨询”新增2：为“每12个月行乳腺 X线检查”，并增加相应脚注“研究表明，对接受保乳手术+放疗的病人每年行乳腺 X 线检查是合适的，缩短间期并无明显优势。病人完成放疗后应等待 612 个月再开始每年的乳腺X 线检查。体格检查或影像学监测的可疑

27、发现可能会缩短乳腺 X 线检查间期。”新增 3：增加新项目“不建议对重建乳房行常规影像学检查”新增 4：增加新项目“缺乏提示疾病复发的症状或体征时，不建议用实验室或影像学方法筛查转移灶”新增5：“可能改善预后的生活方式”中新增“健康饮食及限制酒精摄入”新增 6：脚注中“推荐用于改善骨密度的药物”除“双膦酸盐”外增加“地诺单抗”，并增加描述“治疗超过3 年时效果尚不明确。”/view/20cb0d006ad97f192279168884868762caaebb8f.html4/7 4/15/20192016.V1 NCCN乳腺癌临床实践指南（更新与解读） - 百度文库1070中国实用外科杂志 2

28、016 年10 月 第 36 卷 第 10 期继表1项目页码本页标题更新内容生活质量BINV-C浸润性乳腺癌：生育能力及生育控制修改：将第 1 条“所有绝经前病人应被告知化疗对生育能力的潜在影响，并询问未来生育的愿望，化疗前有怀孕愿望者咨询生育专家。”修改为“所有绝经前病人应被告知化疗对生育能力的潜在影响，并询问未来生育的愿望，在化疗/内分泌治疗前有怀孕愿望者咨询生育专家，根据病人情况、肿瘤分期和生物学行为（这些决定了治疗的紧迫性、类型和顺序）讨论方案。保存生育能力的时间点和长短，包括卵子、胚胎冷冻贮藏及新兴技术在内的方案，以及完成乳腺癌治疗后成功怀孕的可能性尚待讨论。”持根据TNM 分期制定

29、宏观治疗原则，包括：推荐期乳腺癌、炎性乳腺癌的初始治疗以及晚期乳腺癌的解救治疗优先选择全身治疗方案；推荐A（N2）、B、C 选择新辅助依据肿瘤免疫组化检查判定ER、PR 和 HER-2 状态，并在此基础上提出ER 和（或）P R 阳性应接受内分泌治疗，HER-2 阳性应接受靶向药物治疗。使乳腺癌的分类治疗治疗；其中，乳腺癌原发病灶或转移病灶不能行 R0 切除是制定推荐原则的根本原因。而针对临床期、A、B 期、推荐意见更加容易实现。但在分子分型应用 5 年来，其在准确反映肿瘤生物学A（仅限于 T3N1M0）乳腺癌，由于具备可以获得 R0 切除的基本条件，优先选择病灶 R0切除联合腋窝淋巴结分期仍

30、然被专家组以 1类证据加以推荐。特性和协助制定个体化治疗决策方面的局限性逐渐显现。如对于Luminal B 型（HER-2 阴性）病人，其 PR 表达状态，Ki67 百分数高低，均会影响预后，需接受不同治疗。即随着追求个体化治疗理念的建立和试验研究的进展， 使依据 TNM 分期结合分子分型进行治疗选择分析，也仍然乳腺癌作为具有高度分子异质性的肿瘤，单纯依据解剖学分期及常规组织病理学诊断已经无法满足指导全部病人制定临床治疗决策的需要，建立反映肿瘤生物学特性的评会出现困惑。北京大学第一医院乳腺疾病中心对66 例首诊为期乳腺癌病人的回顾性研究发现，ER、PR、HER-2状态、Ki67 百分数等免疫组

31、化结果并无特异性表达。说明同样具有远隔部位转移临床特点的晚期乳腺癌，分子分型价方法成为大势所趋2。2.2 NCCN 乳腺癌指南已经进入分类治疗阶段 2011 年， 不能反映肿瘤内在的本质，无法甄别远隔转移病例常具有St Gallen共识专家组依据肿瘤免疫组化检查对雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER-2 及 Ki67 的判定结果，首次确定将乳腺癌分为luminal A 型、luminal B 型、HER-2 阳性型和三阴型 4 个亚型，所确定的分子分型标准推动乳腺癌进入了“分类治疗”时代3。由于不同亚型自身具有的风险与预测因子，根据亚型进行治疗简化了临床决策过程。St Gallen

32、共 识 专 家 委 员 会 推 荐 的 全 身 治 疗 方 案 包 括“Luminal A ”型乳腺癌（除外高风险病人）基本上单用内分泌治疗，“Luminal B”型采用化疗和内分泌治疗，“HER-2阳性型”加用抗 HER-2 治疗，绝大多数“三阴型”主要依赖化疗。的分子分型特征4。随着基因检测技术的发展，针对适应证病人采用多基因序列分析有望使临床更准确地获得包括预后在内的肿瘤相关生物学信息5。3乳腺癌个体化治疗前景展望2013 年8 月，AJCC 公布将于2017 年1月开始使用第8版 TNM 分期系统，在解剖学分期的基础上，采用分子生物标记物联合非解剖学信息建立个体化预后评价系统是本次 T

33、NM 分期系统更新的亮点6。可以预见，2017 年 NCCN指南也将增加新的非解剖学信息以指导临床。近年来，液体活检在肿瘤领域的应用研究备受关注，以第二代测序技术 为 基 础 ，通 过 循 环 肿 瘤 DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）检测分析乳腺癌预后、预测临床疗效的试验工作更为成熟，这为制定个体化治疗决策提供了新的参考信息。3.1 ctDNA 检测研究热点 肿瘤病人外周血浆游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）可来自凋亡的正常组织或凋亡、坏死的肿瘤细胞。其中携带肿瘤相关基因突变的DNA 被称为循环肿瘤 DNA（ctDNA）。cfDNA 及 ctD

34、NA 在体内半衰期短，通过 ctDNA 获得肿瘤相关遗传学信息具有能够实时监基于包括美国国家医疗体制等方面原因，截至 2016年，NCCN 指南专家组始终没有接受在临床普遍使用的分子分型。但是，自 2010 年开始，NCCN 指南强调了乳腺癌病理学诊断规范化的重要性，提出“前后统一、没有歧义以及全面的病理学报告是高质量乳腺癌治疗的基石”。专家组支持采用美国病理学医师协会的报告规程应用于所有乳腺标本的病理学报告。指出2010 年 ASCO 和 CAP 联合发布的HER-2 检测指南内容与NCCN 的建议完全一致，推荐/view/20cb0d006ad97f192279168884868762ca

35、aebb8f.html5/7 4/15/20192016.V1 NCCN乳腺癌临床实践指南（更新与解读） - 百度文库中国实用外科杂志 2016年 10 月 第 36 卷 第 10期1071测、降低肿瘤异质性造成的误差的优点。自1977 年 Leon等7的研究提示乳腺癌病人 cfDNA水平可能与疗效及预后信息。2015 年两项针对早期乳腺癌的研究发现，外周血浆检出 ctDNA 具有预测临床复发价值17-18。这些研究为早期相关以来，乳腺癌 cfDNA 或 ctDNA 相关研究愈发受到重乳腺癌个体化治疗提供了新的参考信息。笔者近期对13视。近年来以下研究成为热点：（1）确定相关重要基因。 例早期

36、乳腺癌病人进行的ctDNA 检测中发现1 例病人由于包括乳腺癌在内的恶性肿瘤多具有高度的基因异质 PIK3CA 基因位点突变。其病理学资料包括TNM 分期I期性，因此，准确筛选相关肿瘤特异性的重要突变基因是 （pT1pN0cM0）、Luminal B 型（E R 90%强阳性，PR 阴性，ctDNA检测研究的前提。第二代测序等基因检测技术可对cfDNA 多种基因突变、拷贝数变异（copy number variations，CNVs）、杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、染色体改变进行检测，可以在不依赖原发肿瘤活检的前提下检测肿瘤 的 基 因突 变 ，并获 得

37、不 同 肿 瘤细 胞 克 隆 的全 面 信HER-2 阴性，Ki67 20%），按照以往分期结合分类治疗的理念，该病人除辅助内分泌治疗以外，哪种强度的辅助化疗方案更为适宜也应引起临床思考。最后，监测肿瘤遗传学改变与耐药。在抗肿瘤药物治疗过程中，肿瘤异质性以及产生耐药性是治疗面临的难题。研究表明 ctDNA检测可以更早地发现肿瘤耐药相关基因的变化19。通过比较肿瘤活检与ctDNA 检测结果，证明 ctDNA 检测可以监测肿瘤进息8-10。为不同肿瘤确定其相关重要基因检测提供了可能。（2）提高 ctDNA 检出率。该内容对检测方法的敏感度提出了要求。早期乳腺癌 ctDNA 浓度低于晚期乳腺癌，因此

38、， 展过程中的基因组演化，发现耐药相关的基因，并为调整低检出率成为限制早期乳腺癌开展 ctDNA检测研究的因素之一。近年来，随着 PCR 技术的发展，ctDNA 检测敏感度也逐渐满足了研究需要。其中BEAMing（Beads, Emulsifica-tion，Amplification，and Magnetics）和 ddPCR（droplet digitalPCR）两种高敏感度检测方法对单个基因突变检测的敏感度均为 0.01%11-12。此外，Leary 利用 PARE（personalizedanalysis of rearranged ends，PARE）方法检测晚期乳腺癌治疗方案和指导

39、治疗提供有用信息。3.2 乳腺癌ctDNA 检测与个体化治疗 ctDNA 检测为乳腺癌个体化治疗提供了宏观前景。其中 PIK3CA 基因突变检测在针对乳腺癌PI3K/AKT/mTOR 通路的靶向治疗中扮演着重要的角色12。若cfDNA 中 HER-2 基因扩增的临床价值得到证实，将为抗HER-2 治疗带来积极的影响。同时，全外显子测序技术在乳腺癌的检测研究中除了已证实的肿瘤相关突变以外，还发现了大量意义不明的基因突变，通过大数据汇总可以这样描述分析将可以发现更多与肿瘤发生、发展相关的基因突变或通路19。在病人个体化治疗期间，ctDNA 连续、深入的分析将有助于无创监测乳腺癌疾病进程，发现耐药相

40、关基因突变，具有很高的临床价cfDNA 中肿瘤相关基因组重排的敏感度可达0.001%13上述研究提示ctDNA 浓度较低时，肿瘤相关基因组重排（genomic rearrangements）检测技术较特定基因突变检测更为敏感。(3)ctDNA 检测的实用性。目前 ctDNA检测的敏感度已基本满足研究需要，进一步追求检测的经济与实用性、探讨 cfDNA 完整性的临床价值、分析 ctDNA 定量水平与肿瘤负荷之间的关系成为研究的新方向。涉及临床意义的讨论包括：首先，ctDNA 检测能否具有辅助甚至替代组织病理学活检的可能性。由于肿瘤的异质性以及肿瘤在进展期间发生的遗传学特点变化，传统组织学活检难以

41、全面、实时的反映肿瘤情况，临床医生也不可能反复通过组织学活检加以证实。而以 ctDNA检测为代表的液体活检技术，具有方便取材和重复采集的优点，为传统组织活检提供了重要的信息补充。尤其在乳腺癌cfDNA 中成功完成PIK3CA基因突变检测之后14，同时检测多种基因突变的可行性得到证明15，为临床制定治疗决策提供了更多有益的参考。其次，研究微观肿瘤负荷与临床疗效之间的关系并预测预后。乳腺癌作为全身性疾病，原发肿瘤之外的隐匿病灶是肿瘤复发的重要原因之一。研究并发现微观肿瘤负荷信息具有重要的临床意义。2013 年，Dawson 等16利用。20值 。综上所述，2016 年 NCCN 乳腺癌临床实践指南

42、（第 1版）并无重大原则内容更新。回顾 NCCN 乳腺癌临床实践指南引进中国的 10 年历程，从依据肿瘤 TNM 分期实施群体治疗，到推荐参考肿瘤组织病理学免疫组化结果实施分类治疗，我国乳腺癌临床诊治逐渐进入规范化、专业化阶段。整体水平取得显著进步。此次更新在 21基因RT-PCR检测基础上又增加其他多基因预后分析，帮助评估复发风险，是分类治疗向个体化治疗迈进的重要一步。可以预见，基于第二代测序技术在临床检测研究的成功和发展，加速了医学对乳腺癌本质认识的深入，将有望推动乳腺癌走向个体化诊治新阶段。参 考 文 献1 Network National Comprehensive Cancer. N

43、CCN Clinical Prac-数字 PCR 技术针对转移性乳腺癌解救治疗期间ctDNA 水平的变化进行研究，证实 PIK3CA、TP53 作为乳腺癌重要相关突变基因，比癌抗原 15-3（cancer antigen 15-3，CA 15-3）及循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）检测阳性率更高，检出时间更早，有助于反映转移性乳腺癌的肿瘤负荷tice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.1.2016S/OL.2016-09-13./professionals/physician_gls/pdf/breast.pd

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