精神分裂症遗传学研究进展0327 (1)课件

1、精神分裂症遗传学研究进展中南大学湘雅二医院赵靖平内 容概述、临床表现临床诊断遗传学研究进展遗传咨询与伦理精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病多起病于青壮年(16-25岁），常缓慢起病具有思维、情感、行为等多方面障碍，及精神活动不协调认知功能损害患病率占1%的人口精神分裂症的诊断（DSM5） 295.90（F20.9）症状学诊断A.2项（或更多）下列症状，每一项症状均在1个月内的时间里显著存在（如经有效治疗，则时间可以更短），至少其中1项必须是（1）、（2）或（3）：（1）妄想；（2）幻觉；（3）杂乱无章的言语（例如，频繁离题或不连贯）；（4）显著的杂乱无章的或紧张症的行为；（5）阴性症状

2、（即，情绪表达或动机减少）。B.自起病以来的明显时间段内，1个或更多重要方面的功能水平，如工作、人际关系或自我照料，明显低于起病前具有的水平。精神分裂症的诊断（DSM5） 295.90（F20.9）C.这种紊乱的持续性表现至少持续6个月。此6个月应包括至少1个月（如经有效治疗，则时间可以更短）符合诊断标准A的症状（即症状活动期），可包括前驱期或残留期症状。D.排除分裂情感性障碍和伴精神病性特征的抑郁或双相障碍。E.这种紊乱并非是某种物质的生理效应（例如，毒品滥用、某种药物）或另一种医学状况所致。F.如果有孤独症谱系障碍或儿童期起病的交流障碍的病史，除了精神分裂症的其他症状外，还需有显著的妄想或

3、幻觉，且存在至少1个月，才能做出精神分裂症的附加诊断。精神障碍是神经发育性疾病 孤独症注意缺陷和多动障碍 焦虑障碍抑郁品行障碍反社会行为强迫障碍 药物滥用和药物成瘾进食障碍双相障碍惊恐障碍社交恐惧障碍精神分裂症年龄神经发育性疾病精神障碍是神经发育性疾病The genetics of mental illness may really be the genetics of brain development, with different outcomes possible, depending on the biological and environmental context.Thomas

4、 R. Insel, MD, Director of the National Institute of Mental Health.Insel, T. R. and P. S. Wang JAMA 2010;303(19): 1970-1971.精神分裂症的遗传流行病学研究精神分裂症家系调查、双生子研究结果显示，精神分裂症具有一定的遗传倾向。(血缘越近，风险越高）精神分裂症患者亲属的发病风险： 普通人群 1% 三级亲属 2% 二级亲属 2-6% 一级亲属 6-48% 其中， 双亲中有一人患病，子女患病的风险为 17%； 双亲都患病，子女患病的风险为 46%； 双卵双生子，患病的风险为 17%

5、； 单卵双生子，患病的风险为 48%。二、细胞遗传学分析采用染色体核型分析的方法发现精神分裂症患者大片段染色体的异常（3Mb)22q11.2 微缺失综合症： 在一般人群中， 22q11.2微缺失综合征的风险是1/2000；患22q11.2微缺失综合征的人在青春期及成年早期出现精神疾病的风险显著增加；患22q11.2 微缺失综合征的人出现精神分裂症的风险是一般人群的30倍。 22q11.2 微重复可以减低精神分裂症患病风险J Autism Dev Disord 2013； Mol Psychiatry 2014 三、基因连锁定位研究利用遗传标记在家系中进行分型，再利用数学手段计算遗传标记在家系中

6、是否与疾病产生共分离。定位的基因区域： 22q12q13, 8p22p21, 6p24p22, 13q14q32, 6q21q22。精神分裂症候选基因和证据强度候选的精神分裂易感基因以及有关证据在四个方面的证明力证据的证明力（0-5个+）与精神分裂的关联与基因座的连锁生物学上的合理性精神病患者体内的异常表达改变Straub, R.E., and Weinberger, D.R. (2006). Schizophrenia genes famine to feast. Biol Psychiatry, 60, 8183.四、候选基因关联研究基于假说的方法选择候选基因进行分析神经发育假说精神药理学

7、假说（起效机制与通路）基因连锁定位重要候选基因：AKT1, CHRNA7, COMT, DAO, DAOA, DISC1, DTNBP1, ERBB4, GRM3, GSK3B, NOS1AP, NRG1, PAFAH1B1, PPP3CC, PRODH, RELN, RGS4 . 基于内表型的候选基因关联研究plos one 2012五、全基因组关联分析(1)全基因组关联分析(GWAS)是采用高通量的基因分型技术，对覆盖全基因组的遗传标志进行基因分型，通过病例对照研究或基于核心家系的关联分析来寻找全基因组中与疾病（性状）相关的基因。GWAS的理论基础:连锁不平衡和常见疾病-常见变异（comm

8、on-disease common-variant， CDCV）模型。全基因组关联分析(2)：中国样本 Yue et al. Nat Genet. 2011 11p11.2( rs11038167 P = 1.09 1011)6p21-p22 (rs1233710, 4.76 1011 ) stage 1: 746 individuals with schizophrenia and 1,599 healthy controls; validation: 4,027 individuals with schizophrenia and 5,603 healthy controls. 全基因组关

9、联分析(3)：中国样本1q24.2 (rs10489202, P=9.50109)8p12 (rs16887244, P=1.271010) Shi et al. Nat Genet. 2011 The discovery sample set consisted of 3,750 patients and 6,468 healthy controls; and the followed up the top association signals in an additional independent cohort of 4,383 cases and 4,539 全基因组关联分析(5)R

10、ipke et al. Nat Genet. 2013发现了13新位点与精神分裂症相关Manhattan plot of the Swedish and PGC schizophrenia meta-analysis results 全基因组关联分析(5)药物基因组学：采用GWAS方法寻找药物治疗反应与遗传基因的关系。方法： CATIE 的738 个病人， Affymetrix 500K 芯片Mol Psychiatry. 2011 拷贝数变异分析（2）拷贝数变异分析方法：拷贝数变异分析（3）拷贝数变异分析（4） Am J Psychiatry 2010 拷贝数变异分析（6）CNV对ERBB4

11、, SKP2 和 SLC1A3基因的影响。Science, 2008七、外显子测序和基因组重测序（1）外显子测序：全基因组外显子测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。基因组重测序：对基因组序列已知的不同个体进行全基因组测序，并在个体或群体水平上进行差异性分析的方法。全基因组测序可检测到全基因组范围内的各种类型变异，包括SNV , InDel , SV以及CNV等，可全面发掘新的和稀有的遗传变异，真实反应样本基因组信息。外显子测序和基因组重测序（2）Girard等人对14个散发分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了14个新发突变，其中

12、11个为错义突变，精神分裂症患者的新发突变率明显高于健康对照者。精神分裂症患者的新发突变率与普通健康人群的比较Girard ,Nat Genet 2011外显子测序和基因组重测序（3）Xu等人对53个散发精神分裂症核心家系和22个健康对照核心家系进行全外显子测序，结果在27个病例中发现并验证了40个新的致病突变。稀有新发的非同义突变率高于遗传的突变。Xu, Nat Genet 2011外显子测序和基因组重测序（4）Fromer等人对623个分裂症核心家系进行全基因组外显子测序，发现了637个新生突变（482个为错义突变，64个为功能缺失变异），并发现精神分裂症患者的新发突变率和其父母亲的生育年

13、龄存在很强的相关性。（父亲生育年龄45岁，是子女发病的独立危险因素）Fromer ，Nature 2014突变基因在突触网络中富集外显子测序和基因组重测序（5） Purcell 等人对2536例精神分裂症患者和2543例健康对照进行全外显子测序，发现破坏性突变在患者中的发生频率明显高于在对照，提示精神分裂症的多基因遗传负荷主要来源于分布于大量基因中罕见的破坏性突变。Purcell，Nature 2014精神分裂症遗传基因分布Current Opinion in Genetics & Development, 2012, 238 - 244精神分裂症表观遗传学新进展DNA甲基化组蛋白修饰组蛋白甲

14、基化组蛋白乙酰化组蛋白磷酸化DNA 甲基化DNA在DNA甲基转移酶(DNMT) 的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。 调节基因表达、染色体稳定性、遗传印迹。DNA methyltransferase精神分裂症DNA甲基化（1）Aberg 等对759 个精神分裂症患者和738对照组进行了首个DNA甲基化组关联分析（MWAS）。25个位点 Bonferroni 纠正 P 0.01. 139个位点 FDR纠正后 P0.01. Aberg , JAMA Psychiatry，2014精神分裂症DNA甲基化（2）对MWAS top 5位点进行独立样本验证（178个患者/182个对照）Aberg , JAMA Psychiatry，2014寻找潜在的“精分产物”实现早期诊断精神分裂症疾病进程示意图潜在产物前驱症状早期诊断&治疗当前诊断&治疗精神分裂症中感兴趣的潜在区域：1.疾病风险-评估患病风险-观察前驱症状与首次发作间的过度阶段2.早期治疗-准确识别抗精神病药治疗获益的患者-鉴别首发/早期精神分裂症与其他可能混淆的诊断3.监测患者-首次发作标记物标准化或随