过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂与终末期肾脏病

1、过氧化物酶体增殖物激活受体冲动剂与终末期肾脏病【关键词】肾疾病过氧化物酶体增殖物激活受体噻唑烷二酮类过氧化物酶体增殖物激活受体PerxisePrliferatr-AtivatedReeptrs，PPARs是一种细胞核受体，其包括PPAR、PPAR、PPAR三种类型，其中PPAR-除了主要在脂肪组织表达外，在肝脏、肾脏、血管内皮细胞及巨噬细胞中也有表达。PPAR-冲动剂主要通过增加胰岛素敏感性而调节机体血糖代谢，同时在抗炎、抗纤维化、降低蛋白尿、抗动脉粥样硬化等方面也发挥着重要作用。尽管替代治疗腹膜透析、血液透析和肾移植能改善终末期肾脏病(ESRD)患者临床病症，延长患者生存期，但ESRD患者微

2、炎症和胰岛素抵抗状态的存在以及心血管事件也是影响患者预后的重要因素，而PPAR-具备的抗炎、抗纤维化、降低蛋白尿及抗动粥样硬化等多效性可能有利于ESRD患者。现就这方面内容综述如下：1PPAR-的概况.Dreyer和F.hen于20世纪90年代初先后在非洲蟾蜍和哺乳类动物中发现PPAR-1,2，目前它有两个亚型1和2，由于PPAR-2较PPAR-1在其N末端多出30个氨基酸，因此PPAR-1可以是由其独特的RNA所翻译而来，也可以由PPAR-2RNA在第31位密码子AUG处开始翻译而来。PPAR-主要在脂肪细胞表达，它能促使多能干细胞向成熟的具有代谢活性的脂肪细胞分化，并维持血糖和血脂内环境的

3、稳定3。在肾脏，PPAR-主要表达在肾小球和髓质集合管，其被相应配体激活后，与视黄醇类X受体结合形成异源二聚体，然后在共刺激因子的协同下识别目的基因上的PPAR反响序列(PPRE)，发挥DNA依赖的转录激活作用，另外还可通过不依赖DNA的方式发挥转录抑制作用4。PPAR-天然的冲动剂包括脂肪酸和类花生酸类物质等，而噻唑烷二酮类(TZDs)那么是其人工合成的冲动剂。TZDs主要通过PPAR-途径增加外周组织和器官对胰岛素的敏感性从而增加其对葡萄糖的利用，降低空腹和餐后血糖以及游离脂肪酸的浓度，因此广泛用于2型糖尿病的治疗。目前临床上常用的TZDs类药物主要是罗格列酮和匹格列酮,由于其主要在肝脏被

4、代谢，很少以原形从肾脏排出，因此适宜用于有肾功能损害者。两者均具有较好的口服生物利用度和耐受性。2PPAR-冲动剂的肾脏保护机制PPAR-冲动剂主要通过以下机制来发挥肾脏保护作用5，包括通过作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞上的PPAR-直接舒张血管，或通过促进血管舒张因子如前列腺素和一氧化氮的释放而间接发挥舒张血管的作用，降低血压，减少肾的高灌注损伤；调节肾髓质集合管对水钠的重吸收；改善胰岛素抵抗状态，降低血浆中有利脂肪酸的浓度，降低尿中白蛋白的排泄；抑制巨噬细胞产生炎症因子；减少氧化应激；降低肾小球系膜细胞中TGF-1诱导的纤维连接蛋白的表达；减少多形核白细胞在局部的浸润，降低肾小管上皮细胞和

5、肾间质中IA-1和VA-1的表达；抑制肾成纤维母细胞增生和基质的产生；通过降低由VEGF和PDGF所介导的型胶原、纤维连接蛋白的分泌以及TIP-1、TIP-2和P-9的活性，从而抑制肾小球系膜细胞的增殖和肾脏纤维化。3PPAR-冲动剂在未承受替代治疗的ESRD中的应用ESRD是各种病因引起肾脏损害和进展性恶化的结果。由于原发疾病及ESRD大量毒素在体内的积聚，使得ESRD患者出现水电解质酸碱平衡紊乱以及一系列的代谢失衡，并出现微炎病症态和尿毒症相关的胰岛素抵抗。由于PPAR-冲动剂主要经肝脏代谢，受肾功能影响小因此被考虑用于ESRD，但目前关于这方面的报道还不多。YshidaK等6将自发性高血

6、压大鼠(SHR)予以5/6的肾脏切除造成慢性肾衰模型，2周后将其随机分成曲格列酮组、替莫普利组、曲格列酮加替莫普利组和未处理的对照组。结果发现给予治疗的三组收缩压、血肌酐和肾小球硬化指数明显降低，并且替莫普利组和曲格列酮加替莫普利组尿蛋白的排泄、肾小球体积和动脉中层厚度也明显减低，说明曲格列酮可以改善肾脏病理情况，降低尿蛋白从而发挥肾保护作用，这种作用可能是因为其抑制了某些生长因子而非通过其微弱的抗高血压效应实现的。hideenP等7研究糖尿病患者服用曲格列酮后所用胰岛素剂量减少,说明患者的胰岛素抵抗得到改善，而且治疗过程中没有观察到体重改变和肝功能损害，因此该研究认为该类患者中使用曲格列酮是

7、平安和有效的。4PPAR-冲动剂在承受替代治疗的ESRD中的应用4.1腹膜透析(PD)PD是以腹膜作为半透膜，通过弥散和浸透方式主要去除血液中的中分子毒素，其血流动力学影响较小，剩余肾功能丧失较慢，但其对小分子毒素的去除较差，并且存在腹透液的非生物相容性和PD相关的并发症，特别是腹膜炎的发生，往往是导致患者超滤失败而不得不退出PD的主要原因。目前最常见的腹透方式是持续性不卧床腹膜透析(APD)，如何保护腹膜的功能，是一个急需解决的问题。Peng及Zhang等8,9报道PPAR-冲动剂能阻断TGF-1的合成，减少基质的产生，从而抑制腹膜的纤维化，并通过下调炎症因子的表达在腹膜的局部防御中起着重要

8、作用。在临床试验中，Lin及ng等10,11均发现罗格列酮能增加胰岛素敏感性，减少患者胰岛素剂量，改善机体糖代谢。4.2血液透析(HD)HD利用人工合成的半透膜原理，将患者血液与透析液同时引进透析器，借助膜两侧的溶质梯度、浸透梯度和水压梯度，通过扩散、对流、吸附去除毒素；通过超滤和浸透去除体内潴留过多的水分；同时可以补充需要的物质。但患者的血流动力学不稳定，很快发生无尿和HD相关的并发症如骨并营养不良等也不少见。这些均使HD患者长期处于微炎病症态，并且血糖和血脂代谢发生异常，出现胰岛素抵抗。hih-Kanghiang等12评估了罗格列酮在HD患者中对于血糖控制的有效性及平安性，发现罗格列酮能降

9、低糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇和血清RP程度。anleyHJ等13在一项回忆性研究中评估了TZDs在HD患者中的有效性，并分析了它在血容量、贫血和慢性心力衰竭方面的副作用，结果发现TZDs不仅能降低糖化血红蛋白程度，还能降低收缩压和舒张压，提示该药在HD患者中使用是相对平安和有效的。4.3肾移植肾移植患者在移植术后为了防止排斥反响的发生，往往需要长期服用免疫抑制剂和细胞毒药物，因此身体抵抗力差，容易发生重症感染。即使在服药的情况下，仍有可能发生慢性的排斥反响，而导致移植失败，并且长期的慢性微炎病症态还会影响到患者体内糖脂代谢。VytvihH等14研究了短期运用罗格列酮对肾移植患者糖耐量、胰

10、岛素敏感性和内皮功能的影响，结果发现罗格列酮能显著增加机体对葡萄糖的利用率，降低空腹和餐后血糖，改善内皮功能。环孢素A是预防和治疗肾移植后排斥的常用药物，但其却存在肾毒性和糖代谢异常的副作用。hungBH等15研究发如今环孢素A引起的大鼠胰腺和肾脏损伤模型中，罗格列酮能维持胰腺细胞数量，从而降低血浆中葡萄糖浓度，增加胰岛素的分泌；改善肾功能和肾脏病理，降低致炎症因子和促纤维化因子如AngII、PN和TGF-1的程度，说明罗格列酮对于由环孢素A引起的胰腺和肾脏损害具有保护作用。5PPAR-冲动剂的副作用PPAR-冲动剂的副作用包括体重增加、水肿、贫血、心力衰竭等，其机制除了与其促进脂肪的合成及重

11、新分布有关外，主要与其促进水钠在肾小管的重吸收有关16，特别是后者将导致体液潴留，机体容量负荷过多，加重心血管负担，从而诱发心血管不良事件。Ubertapia等17研究发现与抚慰剂组比照，匹格列酮组患者血浆钠离子浓度、血细胞比容和血红蛋白程度较低，说明存在血液的稀释。KeraniA等18对6例使用噻唑烷二酮类药物后出现充血性心力衰竭和肺水肿的2型糖尿病患者情况作了回忆性的调查，发现其中有4例患者有慢性肾功能不全，1例患者有缺血性心肌病，但充血性心力衰竭和肺水肿的病症在使用利尿剂和停用噻唑烷二酮类药物后能得到改善，因此认为噻唑烷二酮类药物会导致或者加重心衰和肺水肿，建议在有左心功能不全或有慢性肾

12、功能不全的患者中应防止使用。6展望ESRD是各种原因导致的肾脏损害进展性恶化的结果。虽然肾脏替代治疗可以一局部缓解患者的临床病症和体征，延长患者生存时间，但却出现一系列透析和移植的相关问题，这些因素与肾脏损伤所堆积的毒素长期作用于机体，不仅导致患者长期处于微炎病症态和胰岛素抵抗状态，而且使患者有着较高的心血管的发病率和病死率。PPAR-冲动剂不仅可以通过胰岛素增敏作用来改善ESRD患者的胰岛素抵抗，而且通过降脂、抗炎、抗纤维化、抗氧化应激、降压、抗动脉粥样硬化作用来改善机体的微炎病症态和其他病理状态。但由于其有增加水钠负荷，诱发心血管事件的副作用，因此在临床上应用时需慎重。最后，PPAR-冲动

13、剂在ESRD患者中的应用尚处于初步探究阶段，将其广泛应用于ESRD还需要较多的大样本临床试验来提供有力的根据。【参考文献】1Dreyer,KreyG,KellerH,etal.ntrlftheperxisalbeta-xidatinpathaybyanvelfailyfnulearhrnereeptrsJ.ell,1992,68(5):879-887.2F.hen,S.La,B.alley.IdentifiatinftPPARrelatedreeptrsandevidenefrtheexisteneffivesubfailyebersJ.BiheBiphysResun,1993,19(6):6

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15、erxiseprliferatr-ativatedreeptrgaaagnistsinrenaldiseaseJ.EurpeanJurnalfEndrinlgy,2022,15(4):613-621.6YshidaK,KhzukiXuHL.EffetsftrglitazneandteaprilinspntaneuslyhypertensiveratsithhrnirenalfailureJ.JHypertens,2001,19(3):503-510.7hideenP,Brneann,SugiharaJ.Theetablieffetsftrglitazneinpatientsithdiabete

16、sandend-stagerenaldiseaseJ.Endrine,2022,28(2):181-186.8PengY,LiuH,LiuFY.Trglitazneinhibitssynthesisftransfringgrthfatr-b1andreduesatrixprdutininhuanperitnealesthelialellsJ.NEPHRLGY,2022,11:516-523.9ZhangYF,YangX,ZhangYJ.PerxisePrliferatr-AtivatedReeptr-GaaIsExpressedbyRatPeritnealesthelialells:ItsPt

17、entialRleinPeritnealavityLalDefenseJ.AJNephrl,2022,26(6):602-611.10LinSH,LinYF,KuS,etal.RsiglitazneiprvesgluseetablisinnndiabetiureipatientsnAPDJ.AerianJurnalfKidneyDiseases,2022,42(4):774-780.11ngTY,Szet,hK,etal.Rsiglitaznereduesinsulinrequireentand-reativeprtEinlevelsintype2diabetipatientsreeiving

18、peritnealdialysisJ.AerianJurnalfKidneyDiseases,2022,46(4):713-719.12hiangK,HTI,PengYS,etal.Rsiglitazneindiabetesntrlinhedialysispatientsithandithutviralhepatitisinfetin:effetivenessandsideeffetsJ.Diabetesare,2022,30(1):3-7.13anleyHJ,AllkN.ThiazlidinedinesafetyandeffiayinabulatrypatientsreeivinghedialysisJ.Pharatherapy,2022,23(7):861-865.14VytvihH,Sinsen,JenssenT.Shrt-tertreatentithrsiglitazneiprvesglusetlerane,insulinsensitivity