iv期临床试验方案设计和实施案例

1、IV期临床试验设计与实施案例姚 晨北京大学 临床研究所北京大学第一医院医学统计室第1页内容21概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题第2页内容31概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题第3页期临床试验概念变革1999年： 新药上市后监测，在广泛使用条件下考虑疗效和不良反应。： 新药上市后由申请人自主进行应用研究阶段。其目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和 不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系；改进给药剂量等。4第4页期临床试验概念变革： 新药上市后由申请人进行应用研究阶段。 其目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反

2、应、评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系以及改进给药剂量等。年： 新药上市后应用研究阶段。其目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系以及改进给药剂量等。5第5页ICH E9 认为期临床试验： 治疗探索性（Therapeutic Exploratory）期临床试验：治疗确证性 (Therapeutic Confirmatory)期临床试验：治疗应用性 (Therapeutic Use)期临床试验同期、期一样主要。6第6页为何要进行期临床上市前试验不足上市前研究未处理问题上市后监测中，出现新或者与之前试验不一致信号(signals)深入对安全性

3、考虑建立风险-收益差额模型更多了解使用方法、处方制订、依从性和其它医生，病人行为等情况建立风险管理程序7第7页期临床试验目考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系；针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考查和处理假说和问题进行研究，内容包含药品长久效果和毒性、药品次要作用、详细给药方案（如剂量）、药品相互作用、联适用药或辅助治疗影响等。8第8页内容91概念2方案基本内容3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题第9页方案内容IV期临床试验研究方案草案，包括：研究题目、研究目、研究周期、方案版本与编号、研究设计（包括研究方法、研究对象、样本量、用药方案、有

4、效性评价指标、安全性评价指标等）、统计分析计划、试验进度安排、研究负责人、参加单位、联络员等内容；10第10页方案内容临床试验批件经过伦理委员会知情同意书11第11页方案内容-研究方法开放试验，不要求设对照组但，采取何种设计应依据试验目标而定。安全性-可不设置对照组疗效评价-需要对照组对应随机、盲法等方法应用12第12页方案内容-研究对象宽松入选排除标准相关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验设计要求，不过较、期临床试验，可放宽标准。但针对特殊人群期试验，应在对应人群中完成13第13页方案内容-研究对象登记研究疾病登记 ：拥有同一个疾病病人产品登

5、记：服用某种药品或使用某种器械病人健康服务登记14第14页方案内容-样本量病例数：例应计算符合统计学要求样本量最小样本量需求： “3法则”15ADR总体发生率、发觉率( 最少发觉1例) 与样本数关系第15页方案内容-样本量庞大病例数是因为期临床试验其主要指标为发生率比较低或与对照组比较靠近终点事件（如死亡），只有增加样本量才能得到阳性结果，从而填补上市前试验组与对照组显著性差异不大问题。16第16页方案内容-主要指标安全性评价：则为安全性指标方案中应提出明确定义、时间点、选择理由、质量控制、统计方法等17第17页方案内容-合并用药不像、期试验，对合并用药有严格要求。除说明书中提到药品禁忌外，合

6、并用药均可使用。可考虑与其它药品合并使用进行分组。18第18页实施案例XXX降糖新药（注册分类为一类新药）已同意上市试验方案名称：多中心、开放性试验评价XXX降糖药品单一治疗、联合应用二甲双胍或磺酰脲类药品治疗2型糖尿病患者安全性和有效性。样本例数：240019第19页内容201概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题第20页期临床试验方案设计特点因病例数众多，期临床试验能够设计成多个试验，用于不一样人群，尤其是对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功效不全者），合并不一样治疗方案，证实不一样结论和对照不一样竞争药品，考查疗效则需要随机对照，若只是考查安全性即能够进行

7、开放试验。21第21页临床试验（、期） VS. 观察性研究和期临床无暴露有暴露疾病（无）疾病（有）无暴露有暴露疾病疾病危险原因暴露情况临床试验队列研究 /登记研究病例对照研究IV第22页两种方法比较23第23页统计分析方法控制混杂几个方法 随机化 (临床试验)限制 只搜集同类人群数据匹配 选择与病例相匹配对照分层分析统计学模型敏感度分析倾向性评分分析方法（Propensity scores）边际结构模型（Marginal structural models ）工具变量分析（Instrumental variable analysis）24第24页内容251概念2方案基本内容及实施案例3期临床试验设计特点4上市后研究存在问题第25页药企为申办者上市前研究- 科学/ 政策导向上市后研究市场导向26第26页药企为申办者期临床试验在市场控制下一个抗抑郁药19/21 个研究展现出好结果。比竞争者更低剂量不一样服药时间简单（服药）条件无双盲27第27页药企为申办者变相广告播种研究-指申办方有偿或无偿向医生提供上市后药品使他们熟悉新药品用途，勉励医生多开处方到达促销目标而搜集资料研究。设计问题组织问题28第28页结论