化学治疗药 (3)讲稿

1、关于化学治疗药 (3)第一张，PPT共八十页，创作于2022年6月1化学治疗药物: 指治疗微生物感染性疾病的化学物质概念的由来民间土法：金鸡纳树皮提取物治疗疟疾；土根皮提取物治疗阿米巴肠炎 （未形成学术概念）1909年 德国细菌学家Ehrlich 发现砷凡钠明能够治疗原虫感染1932年发现磺胺类药物的先驱百浪多息治疗感染 提出化学治疗药的概念第二张，PPT共八十页，创作于2022年6月2第一节 合成抗菌药第二节 抗结核药 第三节 抗病毒药第四节 抗真菌药第五节 抗寄生虫药本章主要内容：第三张，PPT共八十页，创作于2022年6月3第一节 合成抗菌药一、喹诺酮类抗菌药二、磺胺类抗菌药物及抗菌增效

2、剂三、恶唑烷酮类抗菌药四、异喹啉类抗菌药五、硝基呋喃类抗菌药第四张，PPT共八十页，创作于2022年6月4从1962年1978年合成了十多万个化合物其中十几种成为常用的喹诺酮类药物有些的抗菌作用完全可与优良的半合成的头孢菌素媲美基本结构1,6,7,8可引入不同的取代基一、喹诺酮类药物第五张，PPT共八十页，创作于2022年6月5（一）喹诺酮类药物的发展喹诺酮类药物的问世是划时代的磺胺类作为合成抗菌药物盛极一时，但受到抗生素的冲击随后发现硝基呋喃类和异喹啉类等合成抗菌素均未形成优势局面直到萘啶酸的发现，使许多学者重新致力于全合成抗菌药的研究相比较之下，合成抗菌药比发酵法获得抗生素要物美价廉的多。

3、自1978年至今，开发出10多种常用的喹诺酮类药物，其中一些药物的抗菌作用几乎可以和优良的半合成头孢菌素相比。第六张，PPT共八十页，创作于2022年6月6喹诺酮药物的开发始于抗疟药氯喹的发现对氯喹进行结构改造得到7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸，发现其有抗菌活性抗疟药氯喹7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸开始寻找喹诺酮类抗菌药。第七张，PPT共八十页，创作于2022年6月71962年找到了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸，后发现吡咯酸具有较强的抗G-菌活性，但抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短和蛋白结合率高。发现萘啶酸第八张，PPT共八十页，创作于2022年6月8发现吡哌酸继续进行结

4、构改造，得到了吡哌酸1974年由大日本制药公司开发上市在吡哌酸的2位引入了碱性基团哌嗪基，使整个分子的碱性和水溶性增加，使抗菌活性增加主要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲和力。结构特点：吡啶并嘧啶羧酸类理化性质：酸碱两性临床应用：敏感革兰氏阴性菌和葡萄球 菌引起的尿路、肠道、耳道 感染。第九张，PPT共八十页，创作于2022年6月9发现诺氟沙星20世纪70年代末，借鉴氟甲喹(有抗G-菌活性) 6位的氟原子，再引入哌嗪基，得到了诺氟沙星具有良好的组织渗透性，抗菌谱广并由此总结了喹诺酮类药物的构效关系氟甲喹诺氟沙星第十张，PPT共八十页，创作于2022

5、年6月10发现环丙沙星对诺氟沙星进行结构改造，1位乙基被环丙基取代，获得了活性更强，抗菌谱更广的环丙沙星诺氟沙星第十一张，PPT共八十页，创作于2022年6月11进一步的结构改造1、保持对G-菌的高度活性 ：5位引入氨基或甲基，8位引入氟原子2、改善对G+菌的活性 ：除去5位氟和8位甲氧基，7位引入更复杂的双环碱基3、增加对厌氧菌的活性 ：8位引入N原子，7位引入碱基更多的吡咯代替哌嗪4、减少喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物结构中3,4位分别为羧基和酮羰基，极易与金属离子如钙镁铁锌等形成络合物，不仅降低了药物的抗菌活性，也会是体内金属离子流失，引起缺钙、 贫血、缺锌等副作用。光毒性 与P45

6、0相互反应少数药物还有中枢渗透性，与GABA受体结合增加毒性；还有胃肠道反应及心脏毒性等。第十二张，PPT共八十页，创作于2022年6月125、改善药物代谢动力学性质如：7位取代基体积增大时，可使其半衰期增加；8位氮取代时，可提高生物利用度第十三张，PPT共八十页，创作于2022年6月13左氟沙星为氧氟沙星的左旋体，其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中

7、的最小者。该药的副反应发生率只有2.77%。左氟沙星左氟沙星第十四张，PPT共八十页，创作于2022年6月14广谱，对G+菌、G-菌及绿脓杆菌都有效，口服易吸收，血液和组织中的浓度高。 依诺沙星 司帕沙星由于其5位引入NH2，扩大了抗菌谱，对G+菌、G-菌及厌氧菌均有作用，口服吸收良好，生物利用度高，组织中分布较广，其半衰期长达16h。第十五张，PPT共八十页，创作于2022年6月15吡哌酸等抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。抗菌谱广，对G-菌、G+菌作用强,对支

8、原体、衣原体、军团菌及分支菌也有效，耐药性低，毒副作用小。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除对革兰阴性菌有强大的抗菌作用，增强了抗革兰阳性菌、支原体、衣原体、军团菌以及分支杆菌的活性。 喹诺酮类药物的发展和分类第十六张，PPT共八十页，创作于2022年6月16作用机制：抑制细菌DNA的合成。本类药物能穿透细菌的细胞壁，深入到细菌内部，抑制DNA螺旋酶的活动，造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有很强的杀菌作用。据研究，细菌要存活，其DNA必需保持高度卷紧状态，才能容纳在其细胞壁内。当其螺旋酶被药物抑制后，其DNA不能卷紧被容纳在细胞壁内，于是无法复制、转录，从而引起死亡。（二） 喹诺酮

9、类药的用途及作用机制抗菌谱广：G+、G-、肺炎支原体、肺炎衣原体、厌氧菌、分支杆菌（抗结核）等，由第一代作用于泌尿系、肠道，到第三代对全身各系统疾病的治疗，对脑膜炎，骨髓炎疾病有作用。第十七张，PPT共八十页，创作于2022年6月17胃肠道副作用：恶心，呕吐等缺点：抗菌作用：和-内酰胺类比，对G+弱（尤其肠球菌、链球菌等）；耐药菌出现，缩短药物生命周期。软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻。皮肤及光敏毒性:引起红斑，瘙痒皮肤病，发生率1%，暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹。中枢神经系统副作用:头痛，眩晕等（发生率0.5%）第十八张

10、，PPT共八十页，创作于2022年6月18 本类药物为吡酮酸类衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本结构。1-位为乙基或乙基的生物电子等排体。电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，-COO-、-CO-、-NH-、-CH2-等基团是电子等排体，-Cl、-Br、-CH3等也是电子等排体。 电子等排体具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似、相关或相反的生物活性。 （三） 喹诺酮类药物的构效关系 第十九张，PPT共八十页，创作于2022年6月191位为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基活性最好；为脂环烃基取代时，以环

11、丙基为最佳，且活性大于乙基衍生物；也可以为苯基或其他芳基取代，以苯基取代时，抗菌活性与乙基相似。2位引入取代基活性减弱或消失3-位羧基和4-位氧是必须基团，被其他基团取代活性消失，被金属离子络合则产生副作用。二氢吡啶酮结构为药效基本结构，必须与芳环或芳杂环稠合5-位氢被氨基或甲基取代可使抗菌活性显著增强。6-位取代基对活性影响明显，引入F原子可增效。7-位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，增效。8位引入氯、氟或甲氧基取代可降低最小 抑菌浓度，甲氧基取代增强了抗厌氧菌 活性，但氟原子增加了光毒性。另8位可与1位环合成吗啉环。第二十张，PPT共八十页，创作于2022年6月20代谢特点：7位取代基体积增大，半

12、衰期缩短8位引入氮原子，生物利用度提高1位取代基体积增大，药物分布容积增大代谢途径3,4位直接与葡萄糖醛酸结合排出体外哌嗪环的N-去甲基反应、N邻位C原子的羟化反应、N氧化反应及哌嗪环开环第二十一张，PPT共八十页，创作于2022年6月21诺氟沙星，别名：氟哌酸白色或淡黄色结晶性粉末，无臭、味味苦；在空气中能吸收水分，遇光颜色逐渐变深本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有作用。特别是对绿脓杆菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所致泌尿道、胃肠道等感染。诺氟沙星 （Norfloxacin）（四） 喹诺酮类代表药物结构特点：具有喹啉羧酸母核1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧

13、代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸第二十二张，PPT共八十页，创作于2022年6月22 诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到7哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3脱羧产物。 7哌嗪环开环产物之一 7哌嗪环开环产物之二 3脱羧产物诺氟沙星 （Norfloxacin）第二十三张，PPT共八十页，创作于2022年6月23环丙沙星，别称环丙氟哌酸环丙沙星为诺氟沙星分子中1位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药环丙沙星环丙沙星1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸诺氟沙星第二十四张，PPT共八十页，创作于2022年6月24环丙沙星口服后，生物利

14、用度较低，为3860%，血药浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。半衰期为3.35.8小时，药物吸收后再体内分布广泛。理化性质：酸碱两性光或加热：哌嗪环开环或3-位脱羧临床应用：1）抗菌谱与诺氟沙星类似，临床应用广泛2）对肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、军团菌、金葡菌等的活性优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素3）对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌有效第二十五张，PPT共八十页，创作于2022年6月25合成 1）芳环的F-C反应 2）次氯酸钠氧化3）在乙醇镁碱性作用下，与丙二酸二乙酯缩合 4）在对甲苯磺酸酸性条件下水解脱羧 5）与原甲酸三乙酯缩合 6）酯的氨取代反应 7）在强碱氢

15、化钠作用下缩合 8）与哌嗪环缩合得环丙沙星第二十六张，PPT共八十页，创作于2022年6月26二、 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物在药物化学中的地位：1）开创了化学治疗的新纪元，控制了死亡率极高的细菌传染病2）开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径3）从其副作用中，寻找到了磺胺类磺胺类利尿药和降血糖药。第二十七张，PPT共八十页，创作于2022年6月27磺胺类药物，又称为磺胺，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构（磺胺药母核）的合成抗菌药物。简介第一类人工合成的防治全身性感染有效的化学药物。20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治疗药物

16、中的地位下降，但是磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可口服，吸收快等优点。与抗菌增效剂甲氧苄啶合用可使抗菌作用增强，仍为比较常用的抗菌药。 第二十八张，PPT共八十页，创作于2022年6月28（一）发现磺胺早在1908年合成，但当时只是作为合成偶氮染料的中间体使用， 并未注意到其医疗价值。1932年，Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息，Prontosil)可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染磺胺百浪多息第二十九张，PPT共八十页，创作于2022年6月29败血症是指细菌进入血液循环，并在其中生长繁殖、产生毒素而引起的全身性严重

17、感染。临床表现为发热、严重毒血症状、皮疹瘀点、肝脾肿大和白细胞数增高等。以抗生素治疗为主，辅以其他治疗方法。预防措施为避免皮肤粘膜受损，防止细菌感染。发现百浪多息1933年又报道用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例，引起了世界范围内的极大兴趣。第三十张，PPT共八十页，创作于2022年6月30发现磺胺基本结构为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。只有含磺酰胺的偶氮染料才具抗链球菌的作用，证明偶氮结构不是活性必需基团百浪多息在体外均无活性，只有在动物体内才显活性。服用药物的病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺第三十一

18、张，PPT共八十页，创作于2022年6月31由此推断百浪多息在体内代谢产生了磺胺，而产生了抗菌作用。接着证明了磺胺在体内体外均有抑菌活性，从而确定了磺胺药物的基本结构苯磺酰胺。基本结构至1946年，共合成了5500种磺胺类药物，其中20多种用于临床，近年来研究的速度放慢了，但仍有少量优良药物被发现。第三十二张，PPT共八十页，创作于2022年6月32磺胺类药物的发展第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。并在此期间建立了磺胺类药物的作用机制。1939年Domagk获得诺贝尔奖这一时期一共合成了5500多种磺胺类化合物， 有20多种

19、在临床上使用。如磺胺醋酰、磺胺嘧啶等磺胺嘧啶: 脑脊液中浓度高，对预防和治疗流行性脑膜炎有重要作用磺胺嘧啶银: 有抗菌和收敛作用，用于烫伤、烧伤创面的感染，对铜绿假单胞菌有效；第三十三张，PPT共八十页，创作于2022年6月33第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。在这一时期的药物有磺胺甲氧嗪（SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”；磺胺甲氧嘧啶（SMD），半衰期为36小时；磺胺地托辛，半衰期为40小时；磺胺多辛，半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”；磺胺甲噁唑（SMZ），半衰期为11

20、小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。第三十四张，PPT共八十页，创作于2022年6月34（二） 磺胺类药物的构效关系 1. 对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。3. 磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。2. 芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。第三十五张，PPT共八十页，创作于2022年6月354. 苯环若被其它芳环或芳杂

21、环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。构效关系 5. 磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。第三十六张，PPT共八十页，创作于2022年6月36叶酸为微生物生长中必要物质；构成体内叶酸辅酶的基本原料；PABA是体内合成叶酸的原料磺胺药和PABA的分子大小和电荷分布非常相似磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸的合成，导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。 碘胺类药物的主要作用是抑制细菌繁殖，而没有杀菌的能力。作用机制第三十七

22、张，PPT共八十页，创作于2022年6月37代表药物：磺胺嘧啶化学名：N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(SD)本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，遇光色渐变暗，几乎不溶于水、苯、氯仿和乙醚，微溶于乙醇、丙酮。具有酸碱两性，易溶于稀酸稀碱中。第三十八张，PPT共八十页，创作于2022年6月38磺胺嘧啶性质理化性质：酸碱两性含有芳伯氨基，具有重氮化偶合反应。与硫酸铜反应呈黄绿色，放置后变成紫灰色。抗菌作用较好，血中浓度较高，血清蛋白结合率低，易通过血脑屏障进入脑脊液，为治疗和预防流脑的首选药物。本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。本品应遮光、密封保存。 第三十九

23、张，PPT共八十页，创作于2022年6月39本品抗菌活性同磺胺甲恶唑。但近年来细菌对本品的耐药性增高，尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌科细菌。不良反应: 轻者可出现恶心、呕吐及眩晕等副作用，但不影响用药，过敏性反应以药热、皮疹为多见，偶见剥脱性皮炎、光敏性皮炎、重症多形红斑等严重反应。长期大剂量服用可出现粒细胞减少、血小板减少、偶见再生障碍性贫血和肝损害。磺胺嘧啶第四十张，PPT共八十页，创作于2022年6月40本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦，几乎不溶于水、氯仿和乙醚，略溶于乙醇，易溶于丙酮。磺胺甲噁唑 (四)磺胺类药物代表具有酸碱两性，在稀盐酸、氢氧化钠溶液中易溶。结构中含有芳伯氨基，

24、经重氮化偶合生成红棕色沉淀。4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-苯磺酰胺，SMZ，新诺明，磺胺甲基异噁唑第四十一张，PPT共八十页，创作于2022年6月41本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大。临床用于泌尿道和呼吸道感染外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。磺胺甲噁唑 结构中含有磺酰胺基，其钠盐与硫酸铜生成草绿色沉淀，与硝酸银生成白色银盐沉淀。第四十二张，PPT共八十页，创作于2022年6月42（三）抗菌增效剂抗菌增效剂的类型有很多，作用

25、机制也各不相同。抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。第四十三张，PPT共八十页，创作于2022年6月43在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上的4-氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。甲氧苄啶当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时，得到甲氧苄啶（TMP），发现

26、其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。 第四十四张，PPT共八十页，创作于2022年6月44本品与磺胺类药物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗菌作用。甲氧苄啶 （Trimethoprim）抗菌增效剂抗菌增效剂代表：5(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺，TMP，甲氧苄胺嘧啶第四十五张，PPT共八十页，创作于2022年6月45美替普林美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强34倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著。甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶抑制剂，

27、可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶合用时，使细菌体内的四氢叶酸合成受到双重阻断，产生协同抗菌作用，作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。抗菌增效剂第四十六张，PPT共八十页，创作于2022年6月46溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种。溴莫普林第四十七张，PPT共八十页，创作于2022年6月47四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增

28、效剂使用，与磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。四氧普林第四十八张，PPT共八十页，创作于2022年6月48三、噁唑烷酮类抗菌药由于病原菌对现有的抗菌药物产生了耐药性，因此寻找结构新颖、性能独特的新结构类型的抗菌药物倍受关注。近年来合成抗菌药物的研究热点包括噁唑烷酮类等。早在1987年杜邦公司就已合成了噁唑烷酮类化合物Dup721和Dup105，体外研究没有发现细菌对它们产生抗药性，但在期临床试验中因毒性问题而被终止。第四十九张，PPT共八十页，创作于2022年6月49美国普强公司在Dup721的基础上进行结构改造，成功开发了两种新的噁唑烷酮类高效抗菌药物：利奈唑胺和羟哌噁酮，它们既可

29、以口服，也可以注射。其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。它们对革兰氏阳性(G+)菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效。 利奈唑胺对革兰氏阳性菌及耐药肠球菌等的感染均有显著疗效，既可以口服，也可以注射。 其作用机制与现有的抗菌药物不同，是作用于细菌蛋白质合成的最早期阶段。第五十张，PPT共八十页，创作于2022年6月50四、异喹啉类抗菌药氯化小檗碱是异喹啉类抗菌药的典型代表，是黄连和三颗针等植物的抗菌成分，具有抗菌活性强、毒性低、副作用小、应用广等特点。近年来还发现有阻断受体和抗心律失常等作用。本品为黄色结晶性粉末，无臭，味极苦，溶于热水，微溶于水和乙醇，不溶于乙醚

30、。第五十一张，PPT共八十页，创作于2022年6月51小檗碱以三种形式存在，即季铵盐式、醇式和醛式。其中以季铵盐式最稳定，可离子化，亲水性强，所以能溶于水，难溶于有机溶剂。由于生物利用度低，临床上主要用于由痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌引起的菌痢及胃肠炎，亦可用于眼结膜炎、化脓性中耳炎的外用治疗。季铵盐式醇式醛式第五十二张，PPT共八十页，创作于2022年6月52季铵盐式醇式醛式醇式和醛式体具有一般生物碱的性质，难溶于水，易溶于有机溶剂，不甚稳定，在游离的小檗碱中含量极少。本品可与多种生物碱沉淀试剂反应，如与钒钼酸试液作用呈紫色；与苦味酸水溶液作用，生成苦味酸小檗碱沉淀。第五十三张，PPT共八十页

31、，创作于2022年6月53五、硝基呋喃类抗菌药该类药物作用于微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢，从而起抑菌作用。主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感染。此类药物起源于对糠醛和呋喃甲酸的抗菌作用研究，虽然糠醛、呋喃甲酸及呋喃基氯化汞具有很强的抗菌作用，但因毒性太大，未能应用。1946年发现2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用，构效关系表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类药物的母核是5-硝基呋喃甲醛。第五十四张，PPT共八十页，创作于2022年6月545-硝基呋喃甲醛缩氨脲（呋喃西林）是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但体内不稳定，几乎没有活性，所以仅限于烧伤和皮肤移植中预防感染的外用

32、。呋喃唑酮，又名痢特灵，是黄色或淡黄色结晶性粉末，无臭，初无苦，味微苦。对肠道内的病原菌有很强的抗菌活性，其中包括各种沙门菌，志贺菌，变形杆菌，肠杆菌和霍乱菌等。第五十五张，PPT共八十页，创作于2022年6月55呋喃妥因，又名呋喃坦啶，是鲜色结晶性粉末，无臭，味苦，遇光色渐变深，微溶于丙酮，极微溶于水和乙醇，不溶于氯仿。在510 g/mL的浓度下对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有抑制作用。临床上用于治疗大肠杆菌、变形杆菌等引起的泌尿道感染，如膀胱炎、肾盂肾炎和尿道炎等。第五十六张，PPT共八十页，创作于2022年6月56第二节 抗结核药物随着链霉素等药物问世后，结核病是可以治愈的。结核病只

33、要进行积极预防，正确治疗是可以控制的。但近年来，耐药性结核杆菌菌株的出现，给结核病的防治提出了新的挑战。据估计，全球约有1亿人被结核杆菌感染，其中约1/10患病。结核病过去被称为“痨症”，属传染性难治之症。第五十七张，PPT共八十页，创作于2022年6月57结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性细菌感染性疾病结核病的传染途径为呼吸道传染，80%以上发于肺部，可通过血液和淋巴系统进入脑、心、骨等组织中抗结核药物为能抑制结核分支杆菌的一类药物抗结核药需要长期用药1944年，发现链霉素体内、体外均对结核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第一个用于临床的有效抗结核药1946年，发现对氨基水杨酸钠，对结核杆菌有抑

34、制作用，但不杀灭1952年发现作用更强的异烟肼，对结核杆菌杀灭作用，以后又发现了吡嗪酰胺1962年发现盐酸乙胺丁醇第五十八张，PPT共八十页，创作于2022年6月58依据抗结核药物的化学结构将其分类为合成抗结核药和抗结核抗生素。合成药异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等抗生素类 链霉素、卡那霉素、利福霉素等按临床应用分类：一线抗结核药：疗效高、毒性低。如异烟肼、链霉素等。二线抗结核药疗效稍差，毒性大，主要用于对一线药产生耐药性时的替换治疗。如PAS-Na。第五十九张，PPT共八十页，创作于2022年6月59（一）发现1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸从抗代谢学说出发，于1946年发现

35、了对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性的抑制作用，但无杀灭作用发现氨硫脲1952年后的研究重点是合成具有-NH-CH=S基团的化合物首先得到的是氨硫脲，有抗结核活性，但有肝脏毒性一、合成抗结核药物第六十张，PPT共八十页，创作于2022年6月60发现异烟肼为降低其肝脏毒性，对氨硫脲结构改造，将其氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲但却发现异烟醛缩氨硫脲的中间体异烟肼具有强抑制和杀灭结核杆菌的活性异烟肼氨硫脲第六十一张，PPT共八十页，创作于2022年6月61以异烟肼为先导化合物，进行了其结构与活性关系的研究，大量的烟醛、异烟醛及取代异烟肼的衍生物被合成，并且研究其抗结核活性

36、，仅发现异烟腙具有其生物活性，但它在胃肠道中不稳定，释放出异烟肼。异烟腙因此，推断异烟腙的抗结核活性可能来自于异烟肼本身。第六十二张，PPT共八十页，创作于2022年6月62常见异烟肼与醛缩合生成腙药用衍生物有异烟腙、葡烟腙 、丙酮酸异烟腙钙。这些药物的抗结核作用与异烟肼相似，但毒性略低，不损害肝功能。葡烟腙 丙酮酸异烟腙钙 第六十三张，PPT共八十页，创作于2022年6月63吡嗪酰胺为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，吡嗪酰胺已经成为不可缺少抗结核药物。 吡嗪酰胺 烟酰胺 第六十四张，PP

37、T共八十页，创作于2022年6月64吡嗪酰胺结构与活性的关系：1)具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药物在感染部位被释放；2)具有一定的亲脂性以确保穿透结核菌的细胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特点。现已发现N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺和N-2-(2-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺两个化合物满足上述标准。N-特丁基-5-氯-吡嗪酰胺 N-2-(2-甲基葵基)-5-氯-吡嗪酰胺 第六十五张，PPT共八十页，创作于2022年6月65 二线抗结核药物：乙硫酰胺乙硫酰胺为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺，两者对结核杆菌都具有较好的活性。乙硫酰胺的作用

38、机理与异烟肼类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶-过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。乙硫酰胺 丙硫异烟胺 第六十六张，PPT共八十页，创作于2022年6月66异烟肼（二）代表药物无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦。易溶于水， 在醇中微溶。稳定性: 肼基具强还原性，易被氧化。遇光变质。酰肼水解 异烟酸 + 肼 (毒性加大)光、重金属、温度、pH 影响水解在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼4-吡啶甲酰肼结构特点：具有吡啶环和肼基第六十七张，PPT共八十页，创作于2022年6月67鉴别反应:在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等反应，生成异烟酸

39、，放出氮气可与铜、铁、锌等金属离子络合变色，因此，配制注射剂时应避免与金属器皿接触。第六十八张，PPT共八十页，创作于2022年6月68作用机制异烟肼可干扰细菌细胞壁的合成，使结核杆菌失去耐酸性。 临床用途本品适用于各型肺结核和肺外结核，本品对结核杆菌有强大抑制和杀灭作用，对细胞内外的结核杆菌均有效。抗结核首选药之一临床上使用的剂型的片剂和针剂两种第六十九张，PPT共八十页，创作于2022年6月69对氨基水杨酸钠4-氨基-2-羟基苯甲酸钠作用特点对氨基水杨酸钠能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，细菌蛋白质的合成受阻，抑制结核杆菌的生长。与异烟肼合用，可降低异烟肼乙酰化代谢速度。主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用第七十张，PPT共八十页，创作于2022年6月70盐酸乙胺丁醇含两个手性碳原子，分子内对称，故只有3个光学异构体，即左旋体、右旋体、内消旋体临床上用其右旋体（活性为左旋体的200500倍）。作用强度和链霉素相似，小于异烟肼。 主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的结核病。可单用，但多与异烟肼、链霉素合用 。第七十一张，PPT共八十页，