胰岛素治疗方案

1、糖尿病胰岛素治疗方案资阳市第一人民医院内分泌科唐晓初副主任医师第1页内容提要糖尿病流行病学2型糖尿病胰岛素分泌缺点胰岛素治疗方案诺和锐相关临床研究第2页第3页第4页中国糖尿病患病率 筛查时间 糖尿病 (%) IGT(%) 1980(协作组) 0.67 1994(潘孝仁) 2.51 3.20 1996(向红丁) 3.21 4.81 城市 4.5 农村 1.8 男 13.3 15.0 女 10.6 15.3 第5页中国糖尿病流行步入10.0时代第6页糖尿病患病率特点患病率急剧增加,未诊疗糖尿病百分比(57%)高于发达国家以2型糖尿病为主(93.7%),1型糖尿病(5.6%),其它类型(0.7%)发

2、病年纪年轻化各地发病情况差异巨大,农村城市化，糖尿病患病率增加大量存在血糖升高，但未到达糖尿病诊疗标准者(糖尿病前期)第7页第8页糖尿病视网膜病变成人失明首要原因1,2糖尿病肾病终末期肾病首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神经病变非外伤性远端截肢首要原因7,880%糖尿病患者死于心血管事件6糖尿病并发症1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care ; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypert

3、ension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care ; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kin

4、gs Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care ; 26 (Suppl. 1):S78S79.第9页时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌 (pmol/min)Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770正常人胰岛素分泌模式第10

5、页2型糖尿病代谢异常造成高血糖胰岛素抵抗高血糖葡萄糖摄取降低胰腺胰岛素分泌受损肝糖元分解增加脂肪及肌肉组织。第11页Insulin Response To IVGTTNormal vs IGTTimeInsulinImpairedNormalAdapted from Grodsky GM. Diabetes. 1989;38:673-678Ward WK, et at. Diabetes Care. 1984,7:491-502 第12页2型糖尿病致病机制胰岛素分泌缺点胰岛素(分泌)缺点对血糖改变不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于

6、正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态胰岛素分泌高葡萄糖水平第1相第2相基值05 分钟时间1997 Backwell Science Ltd.第13页2型糖尿病自然病程胰岛素抵抗肝糖输出内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖Typical Diagnosis of DiabetesMicrovascular ComplicationsMacrovascular ComplicationsSeverity of DiabetesIGTDiabetesYears to DecadesTime第14页1、T1DM2、T2DM合并严重慢性并发症3、T2DM合并感染

7、、外伤、手术、脑血管意外、心肌梗死、胰腺炎及衰竭等应激状态4、高血糖危象5、妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠6、肝、肾及肺功效失代偿使用胰岛素指征第15页胰岛素使用指征血糖水平较高，高血糖症状重患者口服降糖药品治疗后血糖控制仍不满意或体重降低患者难以分型消瘦患者，作为一线治疗药品第16页胰岛素缺乏临床特征1型糖尿病胰腺疾病或手术所致糖尿病血糖波动幅度大曾发生酮症酸中毒糖尿病程或使用胰岛素5年以上胰岛素，C肽水平低下第17页模拟生理性胰岛素基础-餐时分泌模式依据不一样患者制订个体化方案控制血糖在理想范围糖尿病胰岛素治疗策略第18页符合生理需要胰岛素治疗方案胰岛素治疗目标在于模拟生理性胰岛素分泌基础餐时

8、胰岛素McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; :193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰岛素水 平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224第19页消除高血糖症状、控制血糖达标预防糖尿病酮症酸中毒阻止严重分解代谢状态并保持适当体重指数及恢复去脂肪体重降低感染发生率降低孕期胎儿和母体患病率预防和延缓

9、糖尿病微血管及大血管并发症Joslin糖尿病学.北京:人民卫生出版社.39:681糖尿病胰岛素治疗目标第20页1、安全性好2、起作用快，便于调整剂量3、利于伤口愈合4、适用范围广(除非过敏，无禁忌症)5、促进代谢合成6 、抗炎，抗氧化，抑制脂解及促进NO合成用胰岛素优点第21页 胰岛素发展史192019301940195019601970198019901923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 NPH insulin1953 长期有效胰岛素第22页各种胰岛素作用时间时间（小时）相 对胰岛素作 用正规胰岛素，3-6 hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素

10、 ）, 10-16 h 门冬、赖脯胰岛素（速效），2-4 h甘精胰岛素, 24 h246810121416182022240长期有效胰岛素，16-20 hLepore M et al. Diabetes. ;49:2142-2148.第23页胰岛素治疗方案胰岛素单药治疗每日一次 (包含睡前胰岛素)每日两次 屡次胰岛素注射治疗 每日3次每日4次 胰岛素联合口服降糖药 胰岛素泵胰岛素静脉治疗第24页糖尿病胰岛素治疗方案胰岛素补充治疗胰岛素替换治疗第25页 主要针对2型糖尿病患者，在口服药基础上，加用胰岛素治疗控制血糖。胰岛素补充治疗第26页伴随2型糖尿病病程进展：大多数患者需要补充胰岛素来控制血糖

11、在口服降糖药逐步失去控制血糖能力时候，可采取口服降糖药和中效或预混胰岛素联合治疗。当联合治疗效果仍差时，可完全停用口服药，改为胰岛素替换治疗，采取每日屡次胰岛素注射或连续皮下胰岛素输注（胰岛素泵治疗）。 2型糖尿病胰岛素补充治疗第27页能降低夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素最大活性是在睡前（10pm）用药后8小时，恰好抵消在6:00-9:00之间逐步增加胰岛素抵抗（拂晓现象）最低血糖水日常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，防止出现低血糖依从性好在2型糖尿病治疗中使用睡前中/长期有效胰岛素理论依据第28页胰岛素补充治疗方法（1）口服药+基础胰岛素：初始剂量0.2u/kg;检测空腹

12、血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减2-4u目标:控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素注射强调个体化2型糖尿病实用目标和治疗.亚太地域2型糖尿病政策组 第29页胰岛素补充治疗方法（2）口服药+预混胰岛素：当基础胰岛素剂量大于20U，通常选取预混胰岛素；预混胰岛素可为人胰岛素30R或50R或预混胰岛素类似物；预混胰岛素早晚餐前两次注射，初始剂量0.4-0.6u/kg/d 或依据临床经验第30页饮食、运动和口服降糖药治疗基础上，HbA1c较高T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1:1百分比分配到早餐前和晚餐前监测

13、血糖，依据患者空腹、早餐后血糖，晚餐前及晚餐后血糖调整晚餐前及早餐前胰岛素用量3-4日调整一次剂量，每次调整量在2- 4U直至空腹及晚餐前血糖达标中国糖尿病防治指南胰岛素补充治疗提议 _预混胰岛素第31页强化生活方式干预基础上，假如未使用口服药治疗过患者 HbA1c 8%, 可选预混胰岛素作为起始 HbA1c 10%, 最少以预混胰岛素为起始， 不适合单独选择基础胰岛素口服药失效T2DM患者 HbA1c 8.5%, 直接以预混胰岛素作为起始治疗AACE Guideline何时选择预混胰岛素为起始 ？第32页胰岛素补充治疗胰岛素替换治疗糖尿病胰岛素治疗方案第33页外源胰岛素用量靠近生理剂量时改成

14、替换治疗停用口服降糖药，改为胰岛素替换胰岛素替换后，假如日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药，如增敏剂、双胍类等胰岛素补充治疗转换至替换治疗第34页胰岛素替换治疗适合用于：1型糖尿病2型糖尿病胰岛B细胞功效差者第35页Twice-daily Split-mixed RegimensRegularNPHBSLHSInsulin EffectB6-23第36页胰岛素治疗方案（2）预混型胰岛素(30或50每日注射两次）诺和锐30（笔芯或特充）诺和灵30R或50R(瓶装或笔芯)诺和锐30=早晚餐前各占50%日剂量诺和灵30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分诺和灵30R或50R=1/3日剂量 晚餐

15、前30分第37页Multiple Daily Injections (MDI)NPH + RegularRegular NPHNPH at AM and HS + Regular ACNPH at HS + Regular ACInsulin EffectBSLHSBInsulin EffectBSLHSBRegular NPH6-24第38页第39页胰岛素泵治疗采取连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适合用于胰岛素敏感，轻易发生低血糖患者多用于1型糖尿病患者费用昂贵替换治疗方案（5）第40页 胰岛素治疗方案 CSII 早餐午餐晚餐16:0020:00 24:004:008:0012:008:0

16、0Time连续程序控制基础胰岛素输注血浆胰岛素水平生理性胰岛素分泌CSII Weisberg-Benchell et al. Diabetes Care ;26:1079-87 餐时胰岛素第41页胰岛素替代治疗初始剂量确定按病情轻重预计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位起始国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超出1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重第42页胰岛素起始治疗方案第43页皮下胰岛素注射可使大部分住院糖尿病人血糖得以控制全天胰岛素剂量可分为基础量和餐前量两大部分部分病人胰岛素皮下注射血糖难以控制，需静脉输注胰岛素住院病人胰岛素注射

17、第44页连续皮下胰岛素输注( continuous subcutaneous insulin infusion CSII) 皮下注射中效胰岛素(NPH)皮下注射长期有效胰岛素类似物连续静脉胰岛素输注基础胰岛素治疗第45页胰岛素基础量/餐时大剂量概念 基础胰岛素Suppresses glucose production between meals and overnightVarying temporal levels based upon individual physiology 50% of daily needs 餐时大剂量胰岛素Limits hyperglycemia after me

18、alsImmediate rise and sharp peak at 1 hour 10% to 20% of total daily insulin requirement at each meal 第46页短期胰岛素强化治疗短期胰岛素强化治疗可消除高血糖毒性、显著改进胰岛细胞功效和恢复对口服药品反应，可重新口服药品治疗：感染、手术、妊娠、外伤、心理创伤已消除 一日胰岛素用量减到20单位以下 肥胖病人体重有显著下降 空腹C肽0.4nmol/L.,餐后0.8nmol/L第47页诺和灵30R特点 30中性可溶性人胰岛素与70中性低精蛋白锌人胰岛素预先混合 中性酸碱度 单组分纯度第48页针对餐后

19、高血糖您有了更多选择 对需要更良好控制餐后高血糖患者，诺和诺德企业为您提供了含有更多短效胰岛素诺和灵50R。第49页诺和锐30双相门冬胰岛素30%门冬胰岛素70%精蛋白结合结晶门冬胰岛素第50页诺和锐30药代动力学与药效学特点吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%含有更加快更强降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相同预混胰岛素类似物诺和锐30仍保持了门冬胰岛素更加快更强特点Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm ;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614第5

20、1页多中心，随机，开放性，平行组研究考查口服药控制欠佳T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐 30有效性和安全性 Yang wenying et al. Diabetes ;51(Supp.1):2154-PO第52页BiAsp-1707 Slide no 53诺和锐 30 Bid诺和锐 30 Tid性别 N (%)N (%)女性72 (45.0%) 82 (50.9%)男性88 (55.0%) 79 (49.1%) 均值 (SD)均值 (SD)年纪（岁）54.4 (9.13) 55.3 (8.79)BMI（kg/m2）24.3 ( 3.20) 24.3 ( 3.10) 病程（年）7.7 (

21、5.05) 8.0 ( 4.78)基线HbA1c （%）9.5 ( 1.44) 9.6 ( 1.50)研究对象基线特征Yang wenying et al. Diabetes ;51(Supp.1):2154-PO第53页诺和锐 30 皮下注射 Tid诺和锐 30 皮下注射 Bid随机筛查随访 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20O O O O O O P O P O P O P O P O P O P O随访类型 时间(周) -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24治疗目

22、标: 餐前血糖4.46.1 mmol/L 研 究 设 计Yang wenying et al. Diabetes ;51(Supp.1):2154-PO第54页胰岛素初始剂量和血糖控制目标依据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标: 餐前血糖 : 4.4 6.1 mmol/l初始每日剂量百分比:每日两次治疗组 (0.4u/kg/d): 早餐前 :晚餐前=1 : 1 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天早餐时注射剂量每日三次治疗组 (0.41u/kg/d): 早餐前:午餐前:晚餐前=1:1:2 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 午餐前血糖 第二天早餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天午餐时注射剂量Ya

23、ng wenying et al. Diabetes ;51(supp.1):2154-PO第55页空腹或晚餐前自我血糖监测 (mg/dL) (mmol/L)诺和锐 30 剂量调整 80 180 10+6 U达标调整Raskin P, et al. Diabetes Care , 28:260-5.第56页HbA1c改变情况HbA1c (%)Time (weeks)基线 Tid: 9.6% Bid: 9.5% 终点 Bid: 7.0% Tid: 6.7%HbA1c=7.0Tid 改变 : 2.82%Bid 改变 : 2.52%Yang wenying et al. Diabetes ;51(s

24、upp.1):2154-PO第57页HbA1c达标患者百分比Yang wenying et al. Diabetes ;51(Supp.1):2154-PO第58页末次访视时每千克体重餐时胰岛素剂量（U/kg）诺和锐 30 Bid诺和锐 30 Tid早餐 晚餐早餐午餐晚餐 N 151151157156157均值 (SD)0.40(0.15) 0.41(0.16) 0.29(0.14) 0.22(0.11) 0.36(0.14)百分比50%50%33.3%25.3%41.4%总剂量0.82U/Kg0.86U/KgYang wenying et al. Diabetes ;51(Supp.1):2

25、154-PO第59页研究中低血糖情况 诺和锐 30 Bid N ( %) Event 诺和锐 30 TidN ( %) Event暴露患者人数 160 161 严重 1 ( 1%) 1 3 ( 2%) 5 轻度37 ( 23%) 9130 ( 19%) 65*不一样治疗方案低血糖危险没有显著性差异Yang wenying et al. Diabetes ;51(Supp.1):2154-PO第60页研 究 结 论诺和锐30每日两次治疗是口服药控制欠佳T2DM患者胰岛素初始治疗有效和安全选择。与每日两次注射相比，诺和锐30每日三次注射能够作为简单胰岛素强化治疗方案，同时此方案并不增加低血糖风险、

26、胰岛素剂量和体重Yang wenying et al. Diabetes ;51(Supp.1):2154-PO第61页1-2-3 研究: 一天一次，一天两次，一天三次注射诺和锐30 研究晚餐前 x 16 周晚餐时起始剂量12U HbA1c 6.5%一天一次1期结束试验假如 HbA1c 6.5%, 开始一天两次,停用促泌剂早餐前 & 晚餐 x 16 周早餐增加6U并逐步调整一天两次2期结束试验 HbA1c 6.5%假如 HbA1C 6.5%, 开始一天三次一天三次 x 16 周午餐增加3U并逐步调整一天三次3期依据日程安排每三天调整一次n = 100 2型糖尿病 12个月且 HbA1c 7.5

27、 10%, 2 种口服药 or 1 种口服药加一天一次基础胰岛素 (最多 60 U)Garber et al. Diabetes Obes Metab ;8:5866第62页诺和锐30剂量调整空腹血糖（FBG）8080-110111-140141-180180晚餐前剂量调整值 -3不变 +3 +6 +9早餐前剂量晚餐前血糖8080-110111-140141-180180早餐前剂量调整值 -3不变 +3 +6 +9中餐前剂量中餐后2h血糖100100-140141-180180中餐前剂量调整值 -3 不变 +3 +6第63页诺和锐 30 可使77%患者血糖达标HbA1c 6.5%(AACE,

28、IDF goal)HbA1c 7.0%(ADA goal)HbA1c 达标率（%）Garber et al. Diabetes Obes Metab ;8:5866第64页不一样注射次数段低血糖发生率相同阶段 1OD阶段 2 BID阶段 3 TID轻度低血糖事件发生率*15.422.412严重夜间低血糖事件发生率000* 低血糖发生率=低血糖事件/人/年低血糖发生率与胰岛素注射次数无关Garber et al. Diabetes Obes Metab ;8:5866第65页胰岛素剂量每日一次 晚餐前 0.6u/kg每日二次 早餐前0.51u/kg 晚餐前0.64u/kg每日三次 早餐前0.58

29、u/kg午餐前0.25u/kg晚餐前0.7u/kg第66页诺和锐 30治疗方案起始和调整均简单方便（123针），一个胰岛素能够处理绝大多数患者血糖控制问题，不一样治疗方案调整与转换更方便对于大部分2型糖尿病患者而言，诺和锐 30是一个能够使血糖达标灵活有效胰岛素治疗选择 1-2-3 研究启示：愈加简单可行胰岛素治疗方案Garber et al. Diabetes Obes Metab ;8:5866第67页2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐 30注射血糖控制研究天津地域协作组天津医科大学总医院 天津医科大学代谢病医院天津医科大学第二从属医院 天津市第一中心医院天津市第二医院 天津大港油田总医院冯

30、凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第68页研究目观察采取三餐前皮下注射诺和锐 30治疗对新住院2型糖尿病患者血糖控制有效性和安全性冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第69页研究方法停用原治疗方案，改为三餐前皮下注射诺和锐 30，可与除胰岛素 促泌剂、其它类型胰岛素或类似物以外任何口服降糖药联合应用。观察期为2周。研究者依据血糖检测自行调整改疗方案（包含诺和锐 30剂量和联合治疗药品种类、剂量），并提议每3天调整一次诺和锐 30剂量直至

31、取得满意疗效。冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第70页研究对象 新入院2型糖尿病患者254例，其中男性 138例（54.3%）女性116例（45.7%）年纪60.1711.04岁；病程9.07.；入院时HbA1c为 9.072.55%；冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第71页用药前后基础及餐后血糖值比较餐后血糖晚餐后午餐后早餐后1614121086用药 0周基础血糖睡前晚餐前午餐前早餐前血糖（mmol/L）141210864血糖

32、（mmol/L）用药 2 周冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第72页用药前后血糖谱改变睡前晚餐后晚餐前午餐后午餐前早餐后早餐前血糖（ mmol/L）16141210864治疗时间2 周0 周冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第73页胰岛素使用剂量诺和锐 30最终剂量 35.913.9U/d： 用量 比率 早餐前 16.46.3 U 45.6% 午餐前 6.94.7 U 19.2% 晚餐前 12.75.5 U 35.3%冯凭等，2型

33、糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第74页低血糖发生率仅6例患者（2.5%）发生7次低血糖，均为轻度低血糖未发觉其它不良反应冯凭等，2型糖尿病住院患者每日三次诺和锐30注射血糖控制多中心研究，国际内分泌代谢杂志：20（6），428-429，第75页研 究 结 论对不需静点胰岛素治疗新入院2型糖尿病患者，采取诺和锐 30每日3次皮下注射（联合或不联合口服降糖药）治疗，可在12周内安全、快速、有效地控制血糖；一天三次治疗所需诺和锐 30日剂量较小对新入院2型糖尿病患者，该疗法为一个简便易行、疗效显著、可安全快速纠正高糖毒性胰岛素强化治疗方案易于过渡到更为简便、适于门诊治疗诺和锐 30每日2次皮下注射治疗方案。第76页诺和锐30两次或三次应用诺和锐30两次：起始剂量：6u